达希纳 尼洛替尼胶囊 200mg*112粒

【商品名】达希纳

【产品名称】尼洛替尼胶囊

【英文名】Nilotinib Capsules

【汉语拼音】NiLuoTiNiJiaoNang

【主要成分】尼洛替尼。

【性状】达希纳为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

【适应症】用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【用法用量】本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。

对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。

对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗；或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。

推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时——饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。

只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。

胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。

对于不能吞咽胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果沙司（苹果酱）混合在一起，混匀后应立即服用。苹果沙司不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果沙司以外的其他食物。（见【注意事项】）。

剂量调整：

如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450毫秒和480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日一次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何一次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。

如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低并且未恢复至上述水平，可考虑减低本品剂量，每日服用一次，每次400mg。

如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日一次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止停药。应每月监测血清脂肪酶或遵医嘱。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日一次，每次400mg或中止停药。应每月监测胆红素和转氨酶或遵医嘱。

特殊剂量推荐：

儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。

肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

【服药与进食】空腹服用(饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服)。

【药理毒理】在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的Ph+CML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。达希纳能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，达希纳也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【药代动力学】

吸收：绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的达希纳后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30%。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112%和82%。进餐后30分钟或2小时后服用，达希纳的生物利用度分别增加29%和15%。达希纳的吸收是可饱和的。

分布：大约98%的达希纳与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。达希纳的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。

代谢：达希纳经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。达希纳是血清中的主要循环成分（87.5%），其代谢产物对达希纳的药理作用无显著贡献。

消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的达希纳后，超过90%的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5%，以代谢产物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。

【不良反应】以下数据来自于一项458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受尼洛替尼治疗的开放、多中心研究。这些患者对包括伊马替尼在内的既往至少一种治疗耐药或不耐受。不论因果关系怎样，因不良事件而导致试验终止的患者在慢性期组中为16%，在急性期组中为10%。

最常见报告的（在CML-CP和CML-AP患者合并人群中>10%）非血液学药物不良反应是皮疹、搔痒症、恶心、疲劳、头痛、便秘、腹泻、呕吐、肌肉痛。大多数不良反应为轻度至中度。脱发、肌肉痉挛、食欲减退、关节痛、骨痛、腹痛、外周性水肿及乏力相对较少见（<10%且≥5%），为轻度至中度（一级或二级）。

接受尼洛替尼治疗的患者中有<1%的患者出现了胸膜和心包渗出以及体液潴留并发症。有<1%的患者发生了心脏衰竭。分别有1%和<1%的患者报告了胃肠道和中枢神经系统出血。

此次研究中观察到有4例患者（<1%）的QTcF超过了500msec。没有观察到扭转型室性心动过速发作（暂时的或持续的）。

血液学不良反应包括骨髓抑制：血小板减少症（31%）、中性粒细胞减少症（17%）、和贫血（14%）。

以下是在尼洛替尼临床研究患者中报告的发生频率小于5%的不良反应（常见：≥1/100-<1/10；不常见：≥1/1000-<1/100；单发事件以发生频率未知报告）。对于实验室异常，也报告了未包括在表1中的很常见事件（≥1/10）。根据临床相关关系将这些不良反应包括在每个分类中，并以其严重性的降序排列。

1、感染和传染病

常见：毛囊炎

不常见：肺炎、尿路感染、胃肠炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）、支气管炎、疱疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）

发生频率未知：脓血症、皮下脓肿、肛门脓肿、疔、足癣

2、良性、恶性肿瘤及未知肿瘤

常见：皮肤乳头状瘤

发生频率未知：口腔乳突淋瘤

3、血液和淋巴系统异常

常见：发热性中性粒细胞减少、全血细胞减少、淋巴球减少症

发生频率未知：血小板增多、白细胞增多、嗜酸性粒细胞增多

4、免疫系统异常

发生频率未知：超敏

5、内分泌异常

不常见：甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退

发生频率未知：继发性甲状旁腺机能亢进、甲状腺炎

6、代谢和营养失衡

常见：电解液失衡（包括低镁、高钾、低钾、低钠、低钙、低磷、高钙、高磷）、糖尿病、高血糖、高胆固醇血症、高脂血症、食欲减低

不常见：脱水、食欲增加

发生频率未知：高尿酸血症、痛风、血糖过低、血脂异常

7、精神异常

常见：抑郁、失眠、焦虑

发生频率未知：神志不清、意识模糊状态、健忘、烦躁

8、神经系统异常

常见：头昏、周围神经病变、感觉减退、感觉异常

不常见：颅内出血、偏头痛、震颤、感觉过敏、意识丧失（包括晕厥）、注意力不集中、

发生频率未知：脑水肿、视觉神经炎、嗜睡、感觉迟钝、不宁腿综合征

9、眼异常

常见：眼睛出血、眼窝外周水肿、眼瘙痒、结膜炎、眼干

不常见：视觉障碍、视力模糊、视觉灵敏度受损、眼皮水肿、畏光、充血（巩膜、结膜、眼部）、眼刺激

发生频率未知：视神经乳头水肿、复视、畏光、眼睛肿胀、眼睑炎、眼痛、脉络膜视网膜炎、结膜出血、结膜过敏、眼表疾病

10、耳和迷路异常

常见：眩晕

发生频率未知：听觉损伤、耳痛、耳鸣

11、心血管异常

常见：心绞痛、心律不齐（包括心室传导阻滞、心脏扑动、期前收缩、心动过速、心房纤颤、心动过缓）、心悸，QT间期延长

不常见：心衰、心包积液、冠状动脉疾病、发绀、杂音

发生频率未知：心肌梗塞、心室功能异常、心包炎、射出量减少

12、血管异常

常见：高血压、潮红

不常见：高血压危象、血肿

发生频率未知：出血性休克、闭塞性动脉粥样硬化、低血压、血栓形成

13、呼吸道异常

常见：呼吸困难、劳力性呼吸困难、鼻衄、咳嗽、发声困难

不常见：肺水肿、胸膜积液、间质性肺病，胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎

发生频率未知：肺动脉高压、呼吸困难

14、消化系统异常

常见：胰腺炎、腹部不适、腹胀、消化不良、味觉障碍、胃肠胀气

不常见：胃肠道出血、黑便、口腔溃疡、胃食管返流、口腔炎、食管绞痛、口干

发生频率未知：溃疡穿孔、腹膜后出血、吐血、胃溃疡、溃疡性食管炎、不完全肠梗阻、胃炎、小肠结肠炎、内痔、食管裂孔疝、直肠出血、牙齿过敏、牙龈炎

15、肝胆系统异常

常见：肝功能异常

不常见：肝毒性、肝炎、黄疸

发生频率未知：胆汁淤积、肝肿大

16、皮肤和皮下组织异常

常见：夜汗、湿疹、风疹、红斑、多汗、挫伤、痤疮、皮炎（包括过敏性和痤疮样的）、皮肤干燥

不常见：剥脱性皮疹、药疹、皮肤疼痛、瘀癍、面部水肿

发生频率未知：多形性红斑、结节性红斑、皮肤溃疡、药疹、手足口病、瘀点、光过敏、水泡、真皮囊肿、皮脂腺增生、皮肤萎缩、皮肤褪色、皮肤脱落、皮肤色素沉着、皮肤增生

17、肌肉骨骼系统

常见：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、腰痛

不常见：肌肉抽筋、肌无力、关节肿胀、

发生频率未知：关节炎

18、肾和泌尿系统异常

常见：尿频

不常见：排尿困难、尿急、遗尿

发生频率未知：肾衰、血尿、尿失禁

19、生殖系统和乳腺异常

不常见：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障碍

发生频率未知：乳腺硬化、月经过多、乳头肿胀

20、全身性异常及注射部位异常

常见：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛（包括颈痛、背痛）、发热、胸部不适、不适

不常见：面部水肿、下肢水肿、感冒样症状、寒战、体温感觉异常（包括感觉发热、感觉冷）

发生频率未知：局部水肿

21、检查（3/4级实验室检查异常）

常见：血红蛋白降低、血淀粉酶升高、血碱性磷酸酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、体重降低、体重增加

不常见：乳酸脱氢酶升高、血尿素增加。

发生频率未知：肌钙蛋白增加（包括极低密度和高密度）、血甲状腺旁素升高。

上市后经验：以下不良反应来自自发性病例报告、文献病例、扩展存取程序、及临床研究，但不包括全球注册试验。由于这些不良事件的报告人群规模不确定，因此在估计其频率及建立与尼洛替尼暴露的因果关系方面并非总是可靠。频率未知：在接受达希纳的患者中报告有肿瘤溶解综合征病例。

【注意事项】

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。

QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。

本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。

猝死：在一项正在进行的临床研究中接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6%）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。根据上市后的暴露量（患者-年），估计猝死自发报告率为每患者-年0.02%。

血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。

肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。

电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。

药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。

食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。见[药物相互作用]。

对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果沙司（苹果酱）混合在一起，混合后应立即服用。苹果沙司不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果沙司以外的其他事物。（见【用法用量】）。

肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究中已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。

乳糖：本品含有乳糖，所以对于半乳糖不耐受症、严重的乳糖酶缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍等罕见遗传性疾病的患者，不推荐使用本品。

实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。

对驾驶能力和操作机器能力的影响：
尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎

【禁忌】

1、对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用；

2、伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合症的患者禁用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

【老年患者用药】对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

【药物相互作用】可能增加达希纳血清浓度的药物：达希纳是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，达希纳的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。

可能减少达希纳血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少达希纳的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。

可能被达希纳改变血清浓度的药物：在体外，达希纳是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂达希纳和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30%。当同时服用达希纳和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。

抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：达希纳应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【药物过量】尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

【贮藏】30℃以下保存。

【有效期】24个月

【生产厂家】瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG