施达赛 达沙替尼片 50mg*60片

【商品名】施达赛

【通用名】达沙替尼片

【汉语拼音】Dashatini Pian

【英文名】Dasatinib Tablets

【主要成分】达沙替尼

【化学名】N-(2-氯-6-甲基苯基)-2({6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1]-2-甲基嘧啶基-4}氨基)-1,3-噻唑-5-酰胺，一水合物。

【化学结构式】

【分子式】C22H26ClN7O2S·H2O

【分子量】488.01(无水游离基)

506.02(一水合物)

【性状】本品为白色至类白色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】适用于对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

【用量用法】应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗。

Ph+慢性期 CML 的患者推荐起始剂量为达沙替尼 100mg，每日 1 次，口服。服用时间应当一

致，早上或晚上均可。

Ph+加速期、急变期(急粒变和急淋变)CML 的患者推荐起始剂量为 70mg，每日 2 次，分别于

早晚口服(见【注意事项】)。

片剂不得压碎或切割，必须整片吞服。本品可与食物同服或空腹服用。

治疗持续时间：在临床试验中，本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗。尚未对达到细胞遗传学或分子学缓解[包括完全细胞遗传学缓解(CCyR)、主要分子学缓解(MMR)和 MR4.5]后停止对慢性疾病结局治疗的影响进行研究。

为了达到所推荐的剂量，本品共有 20mg、50mg、70mg 和 100mg 薄膜衣片四种规格。推荐根

据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低。

剂量递增：

在成年 Ph+ CML 患者的临床试验中，如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解，则慢性期 CML 患者可以将剂量增加至 140mg，每日 1 次，对于进展期(加速期和急变期)CML 患者，可以将剂量增加至 90mg，每日 2 次。

不良反应发生时的剂量调整：

骨髓抑制：

在临床试验中，骨髓抑制可以通过下列手段来处理：中断给药、剂量降低或终止研究治疗。必要时

给予血小板和红细胞输注。出现耐药性骨髓抑制(如中性粒细胞减少症状持续超过7天)的可使用造

血生长因子。表1总结了进行剂量调整的指南。

表 1：对中性粒细胞减少症和血小板减少症的剂量调整

ANC：中性粒细胞绝对计数

非血液学不良反应：

如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应，那么必须停止治疗，直至事件解决。随后，治疗可以以适当降低后的剂量重新开始，剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定。儿童患者：由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和 18 岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。

老年患者：在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。

肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量。尽管如此，本品应慎用于肝功能损害的患者(见【注意事项】和【药代动力学】)。

肾功能损害：尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临床试验(试验排除了血清肌酐浓度>1.5 倍正常上限的患者)。由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率<4%，因此，肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低。

【药理毒理】药理作用

达沙替尼属于蛋白激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及许多其它选择性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin(EPH)受体激酶和PDGFβ受体。达沙替尼是一种强效的、次纳摩尔(subnanomolar)的BCR-ABL激酶抑制剂，其在0.6-0.8nM的浓度下具有较强的活性。它与BCR-ABL酶的无活性及有活性构型均可结合。

体外研究中，达沙替尼在表达各种伊马替尼敏感和耐药疾病的白血病细胞系中具有活性。这些非临床研究的接过表明，达沙替尼可以克服由下列原因导致的伊马替尼耐药：BCR-ABL过表达、BCR-ABL激酶区域突变、激活包括SRC家族激酶(LYN,HCK)在内的其他信号通道，以及多药耐药基因过表达。此外，达沙替尼可在次纳摩尔浓度下抑制SRC家族激酶。

在使用鼠CML模型所单独进行的体内试验中，达沙替尼能够防止慢性期CML向急变期的进展，同时延长了荷瘤小鼠(源于生长在不同部位的患者CML细胞系，包括中枢神经系统)的生存期。

毒理研究

在一系列基于小鼠、大象、猴和家兔进行的体外和体内试验中对达沙替尼的非临床安全性特点进行了评价。

主要毒性发生在胃肠道、造血系统和淋巴系统。在大鼠和猴中发生的胃肠道毒性为剂量限制性毒性，原因是肠道始终是一个靶器官。在大鼠中，伴随着骨髓的变化，红细胞指标出现了最少至轻度的降低;类似的变化还出现在猴中，但是发生率更低。发生在大鼠中的淋巴毒性包括淋巴结、脾脏和胸腺的淋巴耗竭，以及淋巴器官重量降低。胃肠道、造血系统和淋巴系统的改变在停止治疗后都是可逆的。

在治疗最多9个月的猴中发生的肾脏改变仅限于基础的肾脏矿化作用的增加。在一项针对猴的急性、单次口服给药研究中观察到皮肤出血，但是在针对猴或大鼠的重复给药研究中未观察到该现象。在大鼠中，达沙替尼可在体外抑制血小板聚集并在体内延长表皮出血时间，但是不会导致自发性出血。

在应用hERG和浦肯野纤维法进行的体外达沙替尼活性分析表明，该药可能会延长心室复极(QT期间)。然而，一项基于猴(清醒状态下接受遥测)的单次给药研究中，QT期间或ECG波形未发生变化。

达沙替尼在体外细菌细胞分析(Ames试验)中不具有致突变性，同时，在一项体内大鼠微核研究中也不具有遗传毒性。达沙替尼在体外对分裂的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞具有致畸性。

尚未研究达沙替尼对男性和女性生育力的影响。然而，在多个种属中完成的重复剂量毒性研究结果显示，达沙替尼可能会潜在地损害生殖功能和生育力。在雄性动物中获得的作用证据包括精囊体积减小，分泌下降以及前列腺、精囊和睾丸不成熟。达沙替尼给药引起猴子宫炎症和矿化，以及啮齿类动物的卵巢囊肿和卵巢肥大。

在一项常规的大鼠生殖力和早期胚胎发育研究中，达沙替尼并未影响雄性和雌性大鼠的生殖力，但是在接近人体临床暴露的剂量水平下导致了胚胎死亡。在胚胎胎儿发育研究中，达沙替尼同样也导致了胚胎死亡，同时伴有大鼠产仔数的降低以及大鼠和家兔中胎儿骨骼的改变。这些效应均发生在不会导致母体毒性的剂量水平下，表明达沙替尼在着床至器官形成这段时间内是一种选择性的生殖毒物。

在小鼠中，达沙替尼可以导致免疫抑制，该效应与剂量相关，且通过剂量降低和/或给药方案的改变可以有效地处理。在一项针对小鼠成纤维细胞的体外中性红摄取光毒性试验中，达沙替尼具有光毒性的可能。雌性裸鼠单次口服达沙替尼，使其暴露达到最多3倍与人接受推荐的治疗剂量(根据AUC)后的暴露时u，被认为在体内不具有光毒性。

在两年的致癌性研究中，大鼠经口给与达沙替尼0.3、1、3mg/kg天。最高剂量组血浆药物暴露量与人70mg每天2次给药剂量下暴露量相当。达沙替尼高剂量组雌性动物中，子宫及宫颈鳞状细胞癌和乳头状瘤的发生率增加，并有统计学意义。在低剂量组雄性动物中前列腺瘤发生率增加，并有统计学意义。大鼠致癌性研究结果与人类的相关性未知。

【药代动力学】基于229例健康成年受试者和106例患者(包括22例中国患者)评价了达沙替尼的药代动力学。

吸收：达沙替尼经口服后可被快速吸收，在0.5-3小时内达到峰值浓度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的计量范围内，平均暴露(AUCτ)的增加大约与剂量的增加呈正比。患者中达沙替尼的总体平均终末半衰期大约为5-6小时。

来自健康受试者的数据表明，在高脂饮食30分钟后给与低脂饮食可使达沙替尼的平均AUC增加21%。所观察到的食物作用并不能代表与临床相关的暴露的改变。

分布：

在患者中，达沙替尼具有较大的表观分布容积(2，505L)，表明该药物可以广泛的分布于血管外。体外试验表明，达沙替尼在临床相关的浓度下与血浆蛋白结合率大约为96%。

代谢：

达沙替尼在人体被广泛地代谢，有多个酶参与了代谢产物的形成。在接受100mg的[14C]标记的达沙替尼的健康受试者中，原型达沙替尼占血浆中循环放射性的29%。血浆浓度和在体外测定的活性表明，达沙替尼的代谢产物不太可能在所观察到的药物药理学活性中发挥主要作用。CYP3A4是主要负责达沙替尼代谢的酶。

达沙替尼是CYP3A4的一种较弱的时间依赖性抑制剂。在临床相关的浓度下，达沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1.达沙替尼不是人类CYP酶的诱导剂。

清除：

该药主要通过粪便清除，大部分是以代谢产物的形式。单次口服[14C]标记的达沙替尼之后，大约89%剂量在10天内清除，其中分别有4%和85%放射性从尿液和粪便中回收。原形的达沙替尼分别占尿液和粪便中剂量的0.1%和19%，其余的剂量为代谢产物。

肝肾功能损害：

一项达沙替尼单剂量药代动力学研究本品对肝功能损害的影响，该研究比较了8名中度肝损害受试者接受50mg剂量，5名重度肝损害受试者接受20mg剂量，其剂量相当于健康受试者接受70mg剂量。对于相当于调整剂量为70mg的中度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了47%和8%。对于相当于调整剂量为70mg的重度肝损害受试者，其达沙替尼平均Cmax和AUC与正常肝功能受试者相比，分别减少了43%和28%(见【用法用量】和【注意事项】)。

达沙替尼及其代谢产物很少通过肾脏清除。

【不良反应】国外安全性数据

下列数据反映了临床研究中 2712 例患者(包括 324 例新诊断的慢性期 CML 患者及 2388 例伊马替尼耐药或不耐受的 CML 或 Ph+ ALL 患者对本品的暴露情况。2712 例接受达沙替尼患者的平均中位治疗持续时间为 19.2 个月(范围 0-93.2 个月)。

在针对新诊断的慢性期 CML 患者的 III 期研究(至少随访 5 年)中，本品(范围为 0.03 至 72.7个月)和伊马替尼(范围为 0.3 至 74.6 个月)的中位治疗持续时间均为 60 个月。1618 例慢性期 CML患者的中位治疗持续时间为 29 个月(范围为 0 至 92.9 个月)。在 1094 例进展期 CML 或 Ph+ALL 患4者中，患者的中位治疗持续时间为 6.2 个月(范围为 0 至 9.32 个月)。

在接受治疗的 2712 例患者中，18%患者的年龄≥65 岁，5%患者的年龄≥75 岁。

大部分达沙替尼治疗组患者均在某个时间出现了不良反应。在所有 2712 例接受达沙替尼的患者中，520 例(19%)因发生了不良反应而终止治疗。大部分反应均为轻度至中度。

在针对新诊断的慢性期 CML 患者的 III 期研究中，通过至少 12 个月的随访，5%接受本品治疗的患者及 4%接受伊马替尼治疗的患者由于不良反应中止了治疗。在至少 60 个月的随访后，累积中止率分别为 14%和 7%。在 1618 例接受达沙替尼治疗的慢性期 CML 患者中，329 例(20.3%)患者报告了造成治疗终止的不良反应，而在 1094 例接受达沙替尼治疗的进展期疾病患者中，有 191 例(17.5%)患者报告了造成治疗终止的不良反应。

大部分伊马替尼不耐受的慢性期 CML 患者能够耐受达沙替尼治疗。在慢性期 CML 的临床研究(随访 24 个月)中，215 例对伊马替尼不耐受的患者中，有 10 例出现了与既往接受伊马替尼治疗时同等程度的 3 级或 4 级的非血液学毒性;这 10 例患者中的 8 例可通过降低药物剂量得到控制，并可以继续接受本品治疗。

基于至少 12 个月的随访，接受本品治疗的新诊断的慢性期 CML 患者中报告的最常见不良反应包括液体潴留(包括胸腔积液)(19%)、腹泻(17%)、头痛(12%)、皮疹(11%)、肌肉骨骼疼痛(11%)、恶心(8%)、疲劳(8%)、肌痛(6%)、呕吐(5%)和肌肉炎症(4%)。在至少 60 个月的随访后，皮疹(14%)、肌肉骨骼疼痛(14%)、头痛(13%)、疲劳(11%)、恶心(10%)、肌痛(7%)、呕吐(5%)和肌肉炎症或痉挛(5%)的累积发生率增加≤3%。液体潴留和腹泻的累积发生率分别为 39%和 22%。接受本品治疗的对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者中报告的最常见不良反应包括液体潴留(包括胸腔积液)、腹泻、头痛、恶心、皮疹、呼吸困难、出血、疲劳、肌肉骨骼疼痛、感染、呕吐、咳嗽、腹痛和发热。接受本品治疗的对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者中与药物相关的中性粒细胞减少症的发生率为 5%。

针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的临床研究中推荐在开始本品治疗前，伊马替尼应停用至少 7 天。

在本品临床研究及上市后的患者中报告了下列不良反应(实验室检查结果异常除外)(见表 2)。按系统器官分类和发生率列出了以下反应。频率的定义如下：非常常见(≥1/10);常见(≥1/100 至<1/10);不常见(≥1/1,000 至<1/100);罕见(≥1/10,000 至<1/1,000);不详(不能利用现有上市后数据估计)。在每个频率组内，不良反应按严重程度递减的顺序列出。

表2：不良反应总结

a 包括食欲下降、早饱、食欲增加。

b 包括中枢神经系统出血、大脑血肿、大脑出血、硬膜外血肿、颅内出血、出血性卒中、蛛网膜下腔出血、硬膜下血肿和硬膜下出血。

c 包括脑利钠肽增加、心室功能障碍、左心室功能不全、右心室功能不全、心衰、急性心衰、慢性心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭、左心室衰竭、右心室衰竭和心室功能减退。

d 不包括胃肠道出血和 CNS 出血;这些不良反应分别是在系统器官分类“胃肠道疾病”和“神经系统疾病”下报告的。

e 包括药物疹、红斑、多形性红斑、皮肤红变、剥脱性皮疹、全身红斑、生殖器疹、热疹、粟粒疹、汗疹、脓疱性银屑病、皮疹、红斑疹、疱疹、全身皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹、瘙痒疹、脓疱疹、水疱疹、皮肤脱落、皮肤刺激、毒性皮疹、水泡性荨麻疹和血管炎症。

f 在上市后的情况下，有 Stenvens-Johnson 综合征个案的报告。无法确定这些黏膜与皮肤的不良反应是与达沙替尼直接相关还是与伴随用药直接相关。g 包括重力性水肿、局部水肿、外周水肿。

h 结膜水肿、眼部水肿、眼部肿胀、眼睑水肿、面部水肿、唇肿、黄斑水肿、口腔水肿、眼眶水肿、面肿。

i 液体过剩、液体潴留、胃肠道水肿、全身性水肿、水肿、心脏病导致的水肿、肾周积液、术后水肿、内脏水肿。

j 生殖器肿胀、切口部位水肿、生殖器水肿、阴茎水肿、阴茎肿胀、阴囊水肿、皮肤肿胀、睾丸肿胀、外阴阴道肿胀.* 更多详情见“部分不良反应描述”。

部分不良反应描述

骨髓抑制

本品治疗会伴有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。上述事件在进展期 CML 或 Ph+ ALL患者中要比慢性期 CML 患者更为早见和常见(见【注意事项】)。

出血

服用本品的患者中报告了与药物相关的出血事件(从瘀斑和鼻衄到 3 级或 4 级的胃肠道出血和CNS 出血)(见【注意事项】)。

液体潴留

多种不良反应例如胸腔积液、腹水、肺水肿和伴或不伴浅表性水肿的心包积液可统一描述为“液体潴留”。在新诊断的慢性期 CML 研究中，至少随访 60 个月后，达沙替尼相关的液体潴留事件包括胸腔积液(28%)、浅表性水肿(14%)、肺高压(5%)、全身性水肿(4%)和心包积液(4%)。充血性心力衰竭/心功能不全和肺水肿的发生率<2%。

12 个月时达沙替尼相关胸腔积液(所有级别)的累积发生率为 10%， 24 个月时为 14%，36 个月时为 19%，48 个月时为 24%，60 个月时为 28%。共有 46 例接受达沙替尼的患者出现了复发性胸腔积液。17 例患者发生了 2 次独立事件，6 例患者发生了 3 次事件，18 例患者发生了 4 至 8 次事件，5 例患者发生了>8 次胸腔积液。

至首次发生达沙替尼相关的 1 级或 2 级胸腔积液的中位时间为 114 周(范围：4 至 299 周)。不到 10%的胸腔积液患者发生了重度的(3 级或 4 级)达沙替尼相关胸腔积液。至首次发生≥3 级沙替尼相关胸腔积液的中位时间为 175 周(范围：114 至 274 周)。达沙替尼相关胸腔积液(所有级别)的中位持续时间为 283 天(~40 周)。

胸腔积液通常都是可逆的，且可以通过中断 SPRYCEL 治疗并使用利尿剂或其他适当的支持性治疗而进行处理(见第 4.2 和 4.4 部分)。在发生药物相关胸腔积液的达沙替尼治疗组患者(n=73)中，45 例(62%)中断了治疗，30 例(41%)降低了剂量。此外，34 例(47%)患者接受了利尿剂，23 例(32%)接受了皮质激素，20 例(27%)同时接受了皮质激素和利尿剂。9 例(12%)患者接受了治疗性的胸腔穿刺术。

6%的达沙替尼治疗组患者由于药物相关的胸腔积液而终止了治疗。

胸腔积液并未损害患者获得应答的能力。在接受达沙替尼治疗的胸腔积液患者中，96%达到了cCCyR，82%达到了 MMR，50%达到了 MR4.5(尽管发生了中断给药或剂量调整)。

更多关于慢性期 CML 以及进展期 CML 或 Ph+ ALL 患者的信息见【注意事项】。

肺动脉高压 (PAH)

报道过出现与达沙替尼暴露相关的肺动脉高压(经右心导管插入术确诊的前毛细血管肺动脉高压)。这些病例是在开始达沙替尼治疗后(包括治疗一年多之后)报告的肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正合并使用其他药物或者合并除潜在肿瘤之外的疾病。肺动脉高压患者在停用达沙替尼后观察到血流动力学和临床参数改善。

QT 间期延长

在针对新诊断的慢性期 CML 患者的 III 期研究中，至少随访 12 个月后，1 例(< 1%)接受本品的患者 QTcF > 500 msec(见【注意事项】)。至少随访 60 个月后，无其他患者报告 QTcF > 500 msec。

在 5 项针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的 II 期临床研究中，对按照预先指定的时间点获取的865例接受本品70mg每日2次治疗患者的重复基线和治疗时ECG的数据集中进行阅读。使用 Fridericia’s 法对 QT 间期进行心率校正。在第 8 天的所有给药后时间点，QTcF 间期自基线的平均改变为 4–6msec，其 95%置信区间的上限<7msec。在临床试验中接受本品的 2,182 例患者中，15(1%)例患者报告了 QTc 延长的不良反应。21 名患者(1%)的 QTcF 延长至>500msec(见【注意事项】)。

严重的皮肤反应

患者在使用本品时曾经报告严重的皮肤黏膜反应的个例，包括 Stevens-Johnson 综合征和多形性红斑。出现严重皮肤黏膜反应的患者如果没有发现其他病因，则应该永久停用本品。

心脏不良反应

应小心监测有心脏疾病风险因素或病史的患者是否有符合心功能不全的症状或体征并且应进行适当评估和治疗(见第【注意事项】)。

乙型肝炎再激活

有报告 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与乙型肝炎再激活有关。在一些实例中，本品在与其他 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂联合使用时，造成急性肝功能衰竭或爆发性肝炎结果导致肝移植或致命性结局。

在针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的慢性期 CML 患者的 3 期剂量优化研究(中位的治疗持续时间为 30 个月)中，接受本品 100mg，每日 1 次治疗的患者中胸腔积液和充血性心衰/心功能不全的发生率要低于接受本品 70mg，每日 2 次治疗的患者。接受 100mg，每日 1 次的治疗组患者中骨髓抑制的发生率也较低(见下面的实验室检查结果异常)。接受 100mg、每天 1 次治疗组患者中的中位治疗时间为 37 个月(范围 1 至 91 个月)。表 3a 列出了以推荐的 100mg、每天 1 次起始剂量接受治疗时所选择的部分不良反应的累积发生率。

表 3a：III 期剂量优化研究中报告的部分不良反应：(对伊马替尼不耐受或耐药的慢性期 CML)a

a 在接受 100mg、每天 1 次的推荐起始剂量的人群中(n=165)报告的 III 期剂量优化研究结果在针对进展期 CML 和 Ph+ ALL 患者的 III 期剂量优化研究中，针对加速期 CML 患者的中位治疗持续时间为 14 个月，针对急粒变 CML 患者为 3 个月，针对急淋变 CML 患者为 4 个月，针对 Ph+ ALL 患者为 3 个月。表 3b 中列出了以推荐的 140mg、每天 1 次起始剂量接受治疗时的部分不良反应。还研究了 70mg、每天 2 次的剂量。140mg、每天 1 次方案的有效性与 70mg、每天 2 次的方案相近，但是安全性更好。

表 3b：在 III 期剂量优化研究中报告的部分不良反应：进展期 CML 和 Ph+ALLa

a 在推荐起始剂量(140mg、每天 1 次)人群中(n=304)III 期剂量优化研究在 2 年最终研究随访时报告的结果。

b包括心室功能不全、心衰、充血性心衰、心肌病、充血性心肌病、舒张功能不全、射血分数降低和心室衰竭。

实验室检查结果异常：

血液系统：

在新诊断的慢性期 CML III 期研究中，至少随访 12 个月后，服用本品的患者中报告了以下 3 级或 4 级实验室检测异常：中性粒细胞减少(21%)、血小板减少(19%)和贫血(10%)。在至少 60 个月的随访后，中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血的累积发生率分别为 29%、22%和 13%。

在接受本品治疗、发生 3 级或 4 级骨髓抑制的新诊断的慢性期 CML 患者中，至少随访 12 个月后，1.6%的患者一般在短时间暂停给药和/或减量后及永久停止治疗后恢复。在至少 60 个月的随访后，由于 3 级或 4 级骨髓抑制而永久停药的累积发生率为 2.3%。

在既往对伊马替尼治疗耐药或不耐受的 CML 患者中均出现血细胞减少(血小板减少症，中性粒细胞减少和贫血)。然而，血细胞减少的发生还主要取决于疾病的阶段。表 4 列出了 3 级或 4 级血液学异常的发生率。

表 4：针对对既往伊马替尼治疗耐药或不耐受的患者的临床研究中的 CTC 3/4 级血液学实验室检查结果异常 a

a III 期剂量优化研究中 2 年研究随访时报告的结果。

b CA180-034 研究中推荐起始剂量(100mg、每天 1 次)组的结果。

c

CA180-035 研究中推荐起始剂量(140mg、每天 1 次)组的结果。

CTC 分级：中性粒细胞减少症(3 级≥0.5–<1.0×109/L，4 级<0.5×109/L);血小板减少症(3 级≥25–<50×109/L，4 级

<25×109

/L);贫血(血红蛋白 3 级≥65–<80g/L，4 级<65g/L)。

接受 100mg 每日 1 次治疗的患者中 3 级或 4 级细胞减少症的累积发生率在 2 年和 5 年时相似，包括中性粒细胞减少症(35%与 36%)、血小板减少症(23%与 24%)和贫血(13%与 13%)。

在出现 3 级或 4 级骨髓抑制的患者中，通常可以通过短暂中断用药和/或剂量降低得以恢复。只有 5%的患者需要中止治疗。多数患者可以继续治疗而没有进一步骨髓抑制的证据。

生化异常：

在新诊断的慢性期 CML 研究中，至少随访 12 个月后，4%接受本品治疗的患者报告 3 级或 4 级低磷酸盐血症，3 级或 4 级的转氨酶、肌酐或胆红素升高的发生率≤1%。在至少 60 个月的随访后，3级或 4 级低磷酸盐血症的累积发生率为 7%，3 级或 4 级肌酐和胆红素升高的累积发生率为 1%，而 3级或 4 级转氨酶升高的累积发生率仍然 1%。没有这些实验室生化参数异常导致的本品治疗中止。

2 年的随访

在慢性期 CML 患者中，3 级或 4 级的转氨酶或胆红素升高的发生率 1%。在进展期 CML 和 Ph+ ALL 患者中，上述指标升高的发生率增加至 1%至 7%。通常可以通过降低剂量或中断治疗得以控制。在慢性期 CML 的 III 期剂量优化研究中，患者中 3 级或 4 级转氨酶或胆红素升高的发生率均≤1%，在四个治疗组中的发生率接近且均较低。在进展期 CML 和 Ph+ ALL 的 III 期剂量优化研究中，所有治疗组患者中 3 级或 4 级转氨酶或胆红素升高的发生率为 1%至 5%。

基线水平正常的达沙替尼治疗组患者中大约有 5%在研究期间出现了 3 级或 4 级的一过性低钙血症。一般而言，这种血钙降低均不伴有临床症状。出现 3 级或 4 级低钙血症的患者常常通过口服补钙即可得以恢复。所有各期的 CML 患者均报告了 3 级或 4 级的低钙血症、低钾血症和低磷血症，但是急粒变或急淋变 CML 和 Ph+ ALL 患者中这些事件的发生率增加。慢性期 CML 患者中 3 级或 4 级的肌酐升高的发生率<1%，而在进展期 CML 患者中的发生率增加至 1%至 4%。

其他特殊人群

虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65 岁的患者更有可能出现常见的不良反应例如疲劳、胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血和食欲不良，而且更有可能发生不太常见的不良反应例如腹胀、眩晕、心包积液、充血性心衰和体重降低，应当对其进行密切的观察(见【注意事项】)。

中国安全性数据

在中国进行的一项开放、单臂、多中心研究中，共有 121 例患者接受了达沙替尼治疗(慢性期CML 的起始剂量为 100mg QD，加速期 CML/急变期 CML/Ph+ ALL 的起始剂量为 70mg BID)，随访时间为 18 个月。多数接受本品治疗的患者出现了不良反应。大多数反应为轻度至中度。不同疾病期的中国患者报告的最常见的非血液学不良反应包括胸腔积液、腹泻、头痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和发热。报告了与药物相关的出血事件，从鼻衄到 3 或 4 级的胃肠道出血和 CNS出血(见【注意事项】)。

各疾病期经选择报告的不良反应见表 5。

表 5：中国患者报告的药物不良反应

CTC 分级：中性粒细胞减少症(3 级≥0.5–<1.0×109/L，4 级<0.5×109/L);血小板减少症(3 级≥25–<50×109/L，4 级<25×109

/L);贫血(血红蛋白 3 级≥65–<80g/L，4 级<65g/L)。

大多数骨髓抑制和液体潴留相关的不良事件可以通过中断给药、减低剂量或支持性治疗而恢复。1 例急变期 CML 患者由于血小板减少症而停止治疗，1 例由于胸腔积液而停止治疗。

另外，在新诊断的慢性期 CML 研究中，入组了 37 名中国患者(达沙替尼组 18 名，伊马替尼组19 名)。经过至少 24 个月的随访，达沙替尼治疗组17 名(94.4%)患者和伊马替尼治疗组 17名(89.5%)患者仍在继续参与研究。24 个月随访时，中国患者中没有报告与药物有关的严重不良事件。没有中国患者由于药物相关的不良事件而停止治疗。中国患者人群中，达沙替尼组最常见的与药物有关的液体潴留不良事件是全身性水肿(17%)。1 例(6%)受试者报告与药物有关的胸腔积液。与药物有关的液体潴留的不良事件均为非重度(3 级到 4 级)。在达沙替尼治疗的中国患者中，3~4 级血小板减少发生率和 3~4 级中性粒细胞减少发生率分别为 33%和 33%。该骨髓抑制通常在早期发生，并通过剂量中断、减量或标准支持治疗措施可控制。总体上，24 个月的安全性随访与已知的安全性数据一致。

【注意事项】临床相关的相互作用

达沙替尼是细胞色素 P450(CYP)3A4 的底物和抑制剂。因此，当与其它主要通过 CYP3A4 代谢或能够调节 CYP3A4 活性的药物同时使用时，有可能会出现相互作用(见【药物相互作用】)。达沙替尼与能够强效抑制 CYP3A4 的药物或物质(例如酮康唑、曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素，西柚汁)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐同时应用强效的 CYP3A4 抑制剂(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与可以诱导 CYP3A4 的药物(例如地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂，也称为圣约翰草)同时使用可大大降低达沙替尼的暴露，这可能会增加治疗失败的风险。因此，接受达沙替尼治疗的患者，应该选择那些对CYP3A4 酶诱导较少的药物进行联用(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与 CYP3A4 底物同时使用可能会增加 CYP3A4 底物的暴露。因此，当达沙替尼与具有较窄治疗指数的 CYP3A4 底物联用时应当谨慎，这些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁、苄普地尔或麦角生物碱类(麦角胺、双氢麦角胺)(见【药物相互作用】)。

达沙替尼与组胺-2(H2)拮抗剂(例如法莫替丁)、质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或氢氧化铝/氢氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露。因此，不推荐同时使用 H2 拮抗剂和质子泵抑制剂，同时，氢氧化铝/氢氧化镁制剂应在给予达沙替尼前至少 2 小时，或 2 小时后给药(见【药物相互作用】)。

特殊人群

基于一项单剂量药代动力学研究的结果，轻度、中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量(见【用法用量】【药理毒理】“药效学特点”)。但是本品应慎用于肝功能损害的患者(见【用法用量】)。

重要不良反应

骨髓抑制：

达沙替尼治疗会伴随有贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症发生。进展期 CML 或 Ph+ ALL患者中，这些事件比慢性期 CML 患者更为早见和常见。对于进展期 CML 或 Ph+ALL 的患者，前 2个月内应每周进行一次全血细胞计数，随后每月一次，或在有临床指征时进行。对于慢性期 CML 患者，前 12 周应每 2 周进行一次全血细胞计数，然后每 3 个月一次或在有临床指征时进行。对于进展期 CML 或 Ph + ALL 患者，前 2 个月内应每周进行一次全血细胞计数，然后每月一次或在有临床指征时进行。骨髓抑制通常都是可逆的，通过暂时停用达沙替尼或降低剂量处理(见【用法用量】和【不良反应】)。

出血相关事件：

在慢性期 CML 的患者中(n=548)，5 例接受达沙替尼的患者(1%)发生 3 级或 4 级出血。在对接14受达沙替尼推荐剂量的进展期 CML 患者(n=304)进行的临床研究中，重度中枢神经系统(CNS)出血的发生率为 1%。有 1 个病例出现了致死性后果并与通用毒性标准(CTC)的 4 级血小板减少症相关。进展期 CML 患者中 3 级或 4 级的胃肠道出血(包括死亡)的发生率为 6%，通常都需要中断治疗并输血。进展期 CML 患者中其他 3 级或 4 级出血的发生率为 2%。这些患者中大部分出血相关事件均伴随有 3 级或 4 级的血小板减少症(见【不良反应】)。此外，体外和体内的血小板检测提示，本品的治疗对血小板活化作用具有可逆的影响。

如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂，那么应当谨慎。

液体潴留：

达沙替尼会伴有液体潴留。

在针对新诊断的慢性期 CML 患者的 III 期临床研究中，在至少 60 个月的随访后，达沙替尼治疗组和伊马替尼治疗组中分别有 13 例(5%)和 2 例 (1%)患者报告 3 级或 4 级液体潴留(见【不良反应】)。在所有接受达沙替尼治疗的慢性期 CML 患者中，32 例(6%)以推荐剂量接受达沙替尼的患者发生了重度液体潴留(n=548)。在针对以推荐剂量接受达沙替尼的进展期 CML 或 Ph+ALL 患者的临床研究中(n=304)，3 级或 4 级液体潴留的发生率为 8%，其中包括 3 级或 4 级胸腔积液和心包积液发生率分别为 7%和 1%。在这些患者中，3 级或 4 级肺水肿和严重的肺高压的发生率均为 1%。出现提示胸腔积液或其他液体潴留症状(例如活动时或休息时新发呼吸困难或呼吸困难加重、胸膜炎性胸痛或干咳)的患者应当立即进行胸部 X 线的评价或视具体情况进行其他影像诊断。液体潴留事件的常规处理方法是支持治疗，包括利尿剂和短期的激素治疗。3 级或 4 级的胸腔积液可能需要进行胸腔穿刺术和吸氧治疗。应考虑进行剂量调整。年龄≥65 岁的患者比年轻患者更有可能出现胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、心包积液和充血性心衰，应当对其进行严密的观察。

肺动脉高压(PAH)

曾报道过与达沙替尼治疗相关的经右心导管插入术确诊的肺动脉高压(PAH)。这些病例中，在开始达沙替尼治疗后(包括治疗一年多之后)报告过肺动脉高压。在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正服用合并用药或者除潜在恶性肿瘤疾病外还患有合并疾病。在开始达沙替尼治疗前，应评估患者是否有潜在心肺疾病的症状和体征。对开始治疗后产生呼吸困难和疲劳的患者应评估常见病因，包括胸腔积液、肺水肿、贫血或肺部浸润。在此评估期间，应遵循非血液学不良反应的处理指南(见【用法用量】)。若不良反应为重度，则应暂停治疗直至事件解决或改善。若未发现其他诊断，则应考虑肺动脉高压的诊断。如果确诊了肺动脉高压，应永久停用达沙替尼。应按照标准实践指南进行随访。接受达沙替尼治疗发生肺动脉高压的患者在停止达沙替尼治疗后观察到血流动力学和临床参数改善。

QT 间期延长

体外数据表明，达沙替尼有可能会延长心室复极(QT 间期)(见【药理毒理】“临床前安全性数据”)。在针对新诊断的慢性期 CML 的 III 期研究中接受达沙替尼治疗的 258 例患者及接受伊马替尼治疗的 258 例患者中，通过至少 60 个月的随访，每组中各 1 例患者(< 1%)报告 QTc 延长的不良反应。接受达沙替尼治疗的患者中 QTcF 较基线的中位改变为 3.0 msec，而接受伊马替尼治疗的患者中为8.2 msec。每组中各 1 例患者(< 1%)的 QTcF > 500 msec。在 II 期临床试验中接受达沙替尼治疗的 865 例白血病患者中，使用 Fridericia 法校正的 QTc 间期(QTcF)自基线的平均改变为 4-6msec;所有自基线平均改变的 95%置信区间的上限均<7msec(见【不良反应】)。在临床试验中接受达沙替尼的 2,182 例患者中，15 例(<1%)患者报告了 QTc 延长的不良反应。21 例(1%)患者的 QTcF>500msec。达沙替尼应当慎用于出现或可能出现 QTc 延长的患者。这些患者包括低钾血症或低镁血症的患者、先天性 QT 延长综合症的患者、正在服用抗心律失常药物或其它可以导致 QT 延长药物的患者，以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者。在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症。

心脏不良反应

在对 519 例新诊断的慢性期 CML 患者(包括既往患有心脏疾病的患者)的随机试验中研究了达沙替尼。服用达沙替尼的患者中报告了充血性心力衰竭/心功能不全、心包积液、心率失常、心悸、QT 间期延长及心肌梗死(包括致死性事件)的心脏不良反应。有心脏疾病风险因素或病史的患者中心脏不良事件的发生频率更高。应小心监测有心脏疾病风险因素(例如高血压、高脂血症、糖尿病)或病史(例如既往经皮冠状动脉介入术、确诊的冠状动脉疾病)的患者是否有符合心功能不全的症状或体征，例如胸痛、气短和发汗。如果产生了这些临床症状或体征，建议医生暂停达沙替尼用药。在消退后，恢复达沙替尼治疗前应进行功能评估。对轻/中度事件(≤2 级)，可按原剂量恢复达沙替尼治疗，对重度事件(≥3 级)，按减量水平恢复治疗。应定期监测继续治疗的患者。具有未控制或显著心血管疾病的患者未入选至临床研究中。

乙型肝炎再激活

本品有个别病例报告 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)与乙型肝炎(HBV)再激活有关。在一些实例中，本品在与其他 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂联合使用时发生 HBV 再激活，致急性肝功能衰竭或爆发性肝炎而导致肝移植或致命性结局。

使用本品治疗前，应考虑按照已发布的指导原则考虑筛查 HBV。建议检测结果为 HBV 血清学阳性的患者使用本品治疗时向专科医生咨询。

携带 HBV 的患者需要 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂治疗时，在治疗过程中和治疗结束后的数月内，应密切监测活动性 HBV 感染的临床和实验室指征。建议使用本品治疗时出现 HBV 再激活的患者应立即咨询专科医生。

乳糖

100mg 日剂量的本药品含有 135mg 的乳糖一水合物，140mg 日剂量的本药品含有 189mg 的乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半乳糖吸收不良的患者不应服用该药品。

对驾驶和操作机器能力的影响

尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响。应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应，例如眩晕或视力模糊。因此，推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎。

处置注意事项

本品含有一个片芯，外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质。然而，若药片被不小心压碎或破裂，卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低。

任何未使用的药品或废料均应在符合当地规定的情况下进行处置。

若内包装开封或破损，请勿使用

【禁忌】对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者，禁用本品。

【孕妇及哺乳期用药】育龄妇女

必须告知育龄妇女在治疗期间采取有效的避孕措施。

妊娠

动物研究已经证实了该药的生殖毒性(见【药理毒理】)。基于人体经验，怀疑在妊娠期间服用达沙替尼可导致先天性畸形，包括神经管缺陷，以及对胎儿有害的药理作用。药物上市后有报道在妊娠期间服用该药的妇女出现自然流产及胚胎或胎儿异常。除非有明确的需要，否则本品不应用于妊娠妇女。如果在妊娠期间服用该药，或是患者在服用该药期间发生妊娠，那么患者必须被告知其对胎儿的潜在危险。

非临床研究中，在低于在人体内进行达沙替尼治疗时所观察到的血药浓度下，在大鼠和家兔中观察到胚胎-胎仔毒性。观察到大鼠出现胎儿死亡。在大鼠和家兔接受的达沙替尼最低检测剂量(大鼠：2.5mg/kg/天[15mg/m²/天])下，能够导致胚胎-胎仔毒性。这些给药剂量在大鼠和家兔产生的母体AUC分别是150ng•hr/mL(0.3倍于人类女性接受70mg每日2次之后获得的AUC)和44ng•hr/mL(0.1倍于人类AUC)。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形(肩胛骨、肱骨、股骨、桡骨、肋骨、锁骨)，骨化程度降低(胸骨：胸椎、腰椎和骶椎;前趾骨;骨盆和舌骨体)，水肿和小肝。

哺乳

目前有关达沙替尼通过人类或动物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有关达沙替尼的物理化数据和现有的药效学/毒理学数据表明该药可以分泌进入乳汁，并且无法排除其对哺乳婴幼儿的危险。本品治疗期间，应停止母乳喂养。

生殖力

达沙替尼对精子的作用尚不详，因此，性活跃的男性和女性在治疗期间应当采取有效的避孕措施。

【儿童用药】由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年(见【药理毒理】“药效学特点”)。

【老年用药】在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异。没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐。虽然本品在老年患者中的安全性特征与其在年轻人群中的安全性特征类似，但是年龄≥65岁的患者更有可能出现常见的不良反应例如疲劳、胸腔积液、呼吸困难、咳嗽、下消化道出血和食欲不良，而且更有可能发生不太常见的不良反应例如腹胀、眩晕、心包积液、充血性心衰和体重降低，应当对其进行密切的观察。

【药物过量】临床研究中本品过量仅限于个案病例。2例患者报告了最高的用药过量(280mg/天，持续1周)，这两个病例均出现显著的血小板计数降低。由于达沙替尼会伴有3级或4级的骨髓抑制(见【注意事项】)，摄入超过推荐剂量药物的患者应当密切监测其骨髓抑制情况，并给予适当的支持性治疗。

动物急性用药过量与心脏毒性相关。心脏毒性证据包括啮齿类动物接受≥100mg/kg(600mg/m²)单次给药后出现的心室肌坏死和瓣膜/心室/心房出血。猴接受≥10mg/kg(120mg/m²)单次给药后出现的收缩压和舒张压升高的趋势。

【批准文号】注册证号H20110427

【规格】50mg*60片

【贮藏】30℃以下保存

【有效期】36个月

【生产企业】AstraZeneca Pharmaceuticals LP