利鲁唑能有效降低肌萎缩侧索硬化症的谷氨酸

利鲁唑能有效降低肌萎缩侧索硬化症的谷氨酸的探讨目的在于初步利鲁唑对肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclater肌萎缩侧索硬化clerosis，肌萎缩侧索硬化)患者血浆谷氨酸的改变，为临床治疗提供依据。

方法：应用毛细管电泳一激光诱导荧光检测器，测定肌萎缩侧索硬化患者和对照组血浆及脑脊液谷氨酸水平，以及部分肌萎缩侧索硬化患者服用利鲁唑后血浆谷氨酸水平，并进行统计分析。

结果：肌萎缩侧索硬化患者血浆、CSF谷氨酸水平分别为(75.65±20.44)和(8.11±2.71)／~mol／L，与对照组相比差异有显著性(P<0.05)。肌萎缩侧索硬化患者服用利鲁唑后，血浆谷氨酸的水平为(66.19±10.27)／~mol／L，与服药前比较差异有显著性.O5)，但仍高于对照组。

结论：患者血浆和CSF谷氨酸水平较正常为高。肌萎缩侧索硬化患者在口服利鲁唑后血浆谷氨酸水平有所下降，但仍高于正常水平。

肌萎缩侧索硬化（ALS）也叫运动神经元病（MND），后一名称在英国常用，法国又叫夏科（Charcot）病，而美国也称卢伽雷氏（LouGehrig）病。我国通常将肌萎缩侧索硬化和运动神经元病混用。它是上运动神经元和下运动神经元损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐无力和萎缩。是一种选择性侵犯运动神经元的致命性、进行性神经系统变性疾病，多于40---50岁起病，男性患者多见，一般于发病后3～5年死亡。其发病机制尚未完全清楚，谷氨酸兴奋毒性引起神经元变性是其主要机制之一。利鲁唑(2一氨基一6一三氟甲氧基苯并噻唑)是一种谷氨酸拮抗剂，目前被认为是惟一可延长肌萎缩侧索硬化患者生命的药物。该药在国内应用时间短，目前尚未见有关临床研究报道。作者应用毛细管电泳一激光诱导荧光检测器，—LIF)测定肌萎缩侧索硬化患者和对照组血浆及脑脊掖谷氨酸水平，以及部分肌萎缩侧索硬化患者服用利鲁唑后血浆谷氨酸水平，旨在了解肌萎缩侧索硬化患者血浆、谷氨酸的变化，以及利鲁唑对谷氨酸浓度的影响。

病例组：收集2000一O1—20O2—01肌萎缩侧索硬化患者

例(女l1例、男34例)，年龄18～79岁，平均.44±13.38)岁。所有患者按世界神经病学联盟制定的肌萎缩侧索硬化诊断标准Eli确诊，其中31例患者行腰穿做CSF检查，另14例患者拒绝行CSF检查。对例肌萎缩侧索硬化患者进行了利鲁唑疗效观察研究。

.对照组：为同期行腰麻手术的非神经系统变性病患者46例(男31例、女15例)，年龄17～岁，平均(41.24±12.50)岁。两组间性别和年龄差异无显著性。

标本收集：病例组和对照组均抽取空腹外周静脉血3mL，取血浆，保存于一8O。C冰箱备用。常规腰穿留取2mLCSF，保存于一8O。C冰箱。其中23例肌萎缩侧索硬化患者口服利鲁唑(50mg，2次／d)3个月后，取血浆标本。

结果

1、谷氨酸标准曲线

谷氨酸标准溶液与荧光强度的线性相关系数r=0.997，直线回归方程，一47.O12一4.816。

2、患者血浆和CSF谷氨酸水平检测

组血浆和CSF谷氨酸浓度[(75.65±2o.44)、11±2.71)t2mol／L]与各自对照组[(57.96±.40)、(3.81±0.86)t2mol／L]比较差异有显著性.001)。

3、服用利鲁唑前后肌萎缩侧索硬化患者血浆谷氨酸水平检测

例肌萎缩侧索硬化患者服用利鲁唑后血浆谷氨酸水平[(66.19~10.27)t2mol／L]与服药前[(81.27±.63)t2mol／L]比较差异有显著性(P

4、服用利鲁唑前后肌萎缩侧索硬化患者临床症状变化

例岁男性患者以言语不清和吞咽困难为首发症状，半年后出现肢体无力。服药3个月后，肢体无力加重，但吞咽症状有所改善，如吞咽有力和饮水呛咳减轻。1例25岁男性患者以双上肢无力1年就诊。服药3个月后，自觉双手活动较前灵活。其余患者临床症状无明显改变。

讨论

患者血浆、CSF谷氨酸浓度是否升高一直存在争议。Perry等嘲研究认为肌萎缩侧索硬化患者血浆、谷氨酸浓度并无升高。Shaw等嘲则认为患者血浆谷氨酸水平不变而CSF谷氨酸浓度升高。Camu等]发现肌萎缩侧索硬化患者CSF谷氨酸浓度未升高，血浆谷氨酸水平与首次发病部位有关，肢体首发型血浆谷氨酸水平升高，而延髓首发型血浆谷氨酸水平降低。Rothstein等]、Niebroj等E6,73以及等报道肌萎缩侧索硬化患者血浆、CSF谷氨酸浓度均升高，这与该研究结果相符。体外培养发现谷氨酸浓度大于10／~rnol／L时对神经元有毒性作用。谷氨酸浓度大于10／~rnol／L可能影响脊髓细胞外液，使细胞外液谷氨酸浓度升高。谷氨酸从突触间隙扩散出来被转运到血液中去，结果引起血中谷氨酸水平增高，导致兴奋毒性和神经元变性。该研究也发现CSF谷氨酸比血浆谷氨酸稳定，对患者而言，检测CSF谷氨酸浓度更有意义。

利鲁唑是一种抗谷氨酸药物，通过多种途径对抗谷氨酸的兴奋毒性。该组有23名患者服用利鲁唑50nag，2次／d，共服药3个月后检测血浆谷氨酸浓度，结果发现服药后血浆谷氨酸水平有所下降，但未能降至正常水平，可能与服药时间较短(3个月)有关。其中1例曾出现上腹部不适，后改为饭后服药则症状消失。由于利鲁唑价格昂贵，许多患者未能继续服药完成疗程。该研究结果与等L9的实验研究报道一致。在大鼠皮质神经元培养原液中加入肌萎缩侧索硬化患者CSF所产生的兴奋毒性作用，可被利鲁唑减轻。肌萎缩侧索硬化患者CSF的5O稀释液可引起神经元死亡，神经元存活率仅为45(对照组用健康者CSF同样处理，神经元存活率约，而加入0.5／~rnol／L利鲁唑后神经元存活率约为也有报道停止服用利鲁唑后肌萎缩侧索硬化患者血浆、CSF谷氨酸水平又会升高。作者未曾观察到这种现象。

患者血浆、CSF谷氨酸浓度升高间接证明了谷氨酸兴奋毒性作用，为肌萎缩侧索硬化治疗提供了参考依据。此研究证实抗谷氨酸药物利鲁唑可降低患者的谷氨酸浓度。Dunlop等En]也发现利鲁唑可提高脊髓突触摄取谷氨酸的能力。此能力在转基因肌萎缩侧索硬化鼠的疾病早期明显存在，而在晚期则消失。因此，早期诊断、早期治疗对控制肌萎缩侧索硬化病情进展、延长肌萎缩侧索硬化患者生命会有一定帮助。同时，检测患者血浆、CSF谷氨酸浓度对肌萎缩侧索硬化患者应用利鲁唑治疗也会有更好的指导作用。