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 调血脂药他汀 纯天然或人造? - 宝芝林网上药店

调血脂药他汀 纯天然或人造?

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时间: 2017-04-18 09:55:01



现在一说到调血脂药物,人们就会想到他汀类的药物。所谓他汀药物,是指在通用药名(不是商品名)中,用了“伐他汀”(-vastatin)字样(词干)的那些药物,例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。现调血脂的药物品种和种类繁多,有阻碍胆固醇肠吸收的谷甾醇,增加胆酸排泄的树脂类药物(如普罗布考),还有苯氧乙酸类(如非诺贝特)、烟酸类等林林总总,自60年代就陆续问世。但风头都远比不上出生在80后的他汀。

他汀本是“纯天然”

他汀类的药物,源于一种青霉菌的代谢产物,类似从青霉菌中得到的大名鼎鼎的青霉素,也是向微生物索取的药物。不过与青霉素被偶然发现不同,他汀是科学家们有意识的沙里淘金的成果。

那是在上个世纪的70年代,日本的远藤章教授着手于发展降血脂药物(解决动脉粥样硬化中风病)时,闪出个想法:胆固醇在细菌的生命中不可缺少(细胞膜上必有胆固醇),又只能靠自身生产(即细菌内有合成胆固醇的机制),攻击细菌的胆固醇合成机制就能抑制或杀灭细菌。世上无奇不有,在海量的细菌世界中,说不定会有细菌用这类方式来在生存竞争中获利(就像青霉素攻击其他细菌合成细胞壁的酶一样)。这种攻击,不消说是靠分泌出的某种物质(即抗生素)来实现的。要证实这思路,需找到这种物质,继而就可望得到新的药物。循着这天才的思路,开始了他的研究之旅。经过艰苦的筛选,终于从六千多种细菌的培养液中发现了目标物质(后来叫美伐他汀)。把微量的美伐他汀加到饲料中喂鸡,生出的蛋,与普通饲料喂的鸡下的蛋相比,胆固醇的含量少了一半,如愿以偿。但后因动物实验(狗)中出现了肿瘤,与合作厂家暂停了药物的开发。

这类研究自然会有世界各地的科学家关注和效仿。而稍后起步的默克公司运气要好得多,他们在细菌培养液中筛选到了极相似的物质;而后期的药学、医学及临床试验进程又得到强力的推动,捷足先登。在1987年同时上市了天然的洛伐他汀和其微小修饰的辛伐他汀(其结构都与美伐他汀极其相似)。稍后,原由远藤章发现的美伐他汀,也在1989年经修饰成了普伐他汀钠上了市。(严格地说,纯粹天然的只有洛伐他汀)

他汀调节血脂的秘密

这三个80后的他汀上市,使控制血中的胆固醇脂有了特效的药物。这些从微生物代谢产物中得的药物,也符合广义的抗生素的定义,不过人们不叫他汀为抗生素,显然名称不那么重要。

原来高级生物(哺乳类动物)和低等的细菌的细胞都具有同样的胆固醇制造方式,大约有20多个酶参与了胆固醇的合成。他汀类药物通过抑制生物体内合成胆固醇的关键酶(羟甲戊二酰辅酶A还原酶)而起作用,使脏合成胆固醇的量减少。这个作用原理的揭示研究获得了1985年的诺贝尔生理医学奖。他汀类药物都有一个类似该酶底物的六碳羧酸(羟甲戊二酰)的结构部分,能与该酶结合,并搞掂这个酶。

这类药物上市后,因机制明确(得了诺贝尔奖),作用明显(测血脂有数据证明),依从性较好,以前上市的那些调血脂药物与之相比,都弱爆了。加上世上高血脂的病人很多,他汀尽管定价较高,还挡不住大卖,药学界称为“重磅炸弹”(年销售额在十亿美元以上),至今都卖得很好。

在上个世纪的90年代,欧美医疗界还做了好几个辛伐他汀、普伐他汀等的多中心的药物临床试验,如简称为4S、CARE、LIPID的试验,每个都有上千病例、历时好几年。结果表明几个他汀的使用能降低总胆固醇和低密度胆固醇的水平,降低心肌梗死、中风的死亡的风险,显著有效,而且安全。这使他汀类药物神奇的美名流传,成为高胆固醇血症的首选药物。这几个试验的结论一直被人称道。好多讲调血脂药物的科普书籍,都在介绍。

人工合成的他汀----也有优势

在天然的抗生素出现后,出现了大量的结构修饰的药物,在药效、抗菌谱或其他某个方面都比原抗生素强,成了通常说的升级换代。如阿莫西林对青霉素,多西环素对土霉素,阿奇霉素对红霉素等,有其特色。与之类似,他汀类也有一些经过结构大改造的药物上市。

不消说,他汀的大卖,确实使其他药厂羡慕妒忌恨。利润的渴望激发了新的他汀研究的投入,而专利的保护红线使后来者必须另辟蹊径,靠山寨(仿制)是走不远的。用微生物筛选,不能保证得到全新的分子,工作量特大,还结果难料。出路就在人工合成。既然天然的洛伐他汀揭示了作用的秘密,就有了方向,就能循此得到新的药物,分享盛宴(参见博文:同类西药,品种为何哪么多?(原创))。

在这里,药物设计发挥了威力。具体的做法是,保留天然他汀中的侧链,那是药物能搞定酶的必要部分。再把母体部分换成了完全不同的环系(天然的都是萘环),以规避对原专利权的侵犯,并获得自己的专利(没有专利的药物难以得到回报)。

现发展出几个上市药物(me-too药物),如氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等。这些药物一般活性较大(其剂量较小,如阿托伐他汀10毫克可相当于20毫克辛伐他汀),还有各自的特点,给医家提供了选择。不管是天然的“美女”,还是人工“美女”,只要能治病,就会受到医患的喜爱。

使用他汀的特别警示

那些合成的他汀药物,也不是个个优秀。未能上市的就不摆了,曾有西立伐他汀(拜耳药厂的拜斯亭)因吃死了几十个人,被主动退市(美国2001年)。西立伐他汀在使用中引起了心脏横纹肌溶解,导致肾衰。这是个要命的不良反应,引起了医学界的注意。

其实不是西立伐他汀才有这种不良反应,他汀类药物都有相似的作用与副作用。你想嘛,抑制人体必需的胆固醇的合成,肯定是把双刃剑,多少会影响正常的生理,会有多方面的人们不希望的作用(副反应)。不过,好多副反应并不影响药物的使用,有临床意义的是索命的横纹肌溶解的不良反应,须特别重视。这类药物中,降脂活性特强的西立伐他汀(0.4毫克就相当于20毫克辛伐他汀)要突出一些。 此外,在2003年十月,我国食药监局要求更改他汀类药物的药品说明书,在【不良反应】项下增加有“高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告”的警示。

现各个他汀类药物的说明书上都有类似的注意事项。好多病人初看到他汀类药品的说明书上相关的描述,都很担心。不过,积累了多年的用药经验后,这个横纹肌溶解的不良反应已非常罕见,文献说一千例中不到一例。据说有的专科医师在20来年的用药生涯中,都还无缘见到。一些医生都用这种罕见,来告诫用药者不要拒之门外,需用药时还得用。必要的是要留心、要监测。一旦有腿部肌肉疼的征兆,要告诉医生,要立即停药,就可避免影响心脏,出现不良后果。

同时,为尽量避免这种不良反应,还千万不要联用同类的他汀药物,这相当于加大剂量;不要与吉非贝齐类药物合用,当年西立伐他汀致死的病人,好多是合用了吉非贝齐的。哪些在药品说明书上罗列的不应合用的药物,都是有医师报道的,要注意。

现在因说明书和医生的警示,一般不会犯低级错误,如擅自加大他汀的剂量。博主要提醒的是:不要同服哪些潜伏的洛伐他汀,而躺着中枪。