盐酸西那卡塞片(盖平)的临床应用及功效

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)常见的并发症之一。近年的研究发现，钙敏感受体(CaSR)是SHPT发病机制中的重要环节。

拟钙剂是最早被报道的G-蛋白偶联受体的变构激活剂，它可以活化甲状旁腺和其它组织中的细胞外CaSR，参与维持钙离子(Ca²⁺)的动态平衡。CaSR存在于甲状旁腺、肾脏和骨骼中，其作用主要是增强对血Ca²⁺水平变化的感知并产生相应的反应，从而维持血中Ca²⁺水平的相对稳定。高Ca²⁺可以通过活化CaSR直接抑制甲状旁腺激素(PTH)的分泌和1,25(OH)₂D₃的合成，通过减少PTH的分泌间接减少1,25(OH)₂D₃的合成并刺激降钙素的分泌，减少破骨细胞的形成和骨质吸收的反应，使血Ca²⁺向骨内转移；减少肾皮质髓袢升支粗段和远曲小管对Ca²⁺的重吸收，最终可使Ca²⁺水平恢复正常。

盐酸西那卡塞是目前唯一被美国FDA批准用于人体的拟钙剂。盐酸西那卡塞片（商品名：盖平）其批准的临床适应证包括①治疗慢性肾脏病透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进；②无法手术治疗的甲状旁腺癌患者的高钙血症。本文将对西那卡塞的作用、副作用、在CKD患者中的应用及相关研究进展等方面对做一介绍。

药代动力学特点

盐酸西那卡塞片1片(25mg)口服2～6h后血药浓度达峰值(C_max)。药代动力学研究显示，盐酸西那卡塞吸收后血药浓度呈双相消除，消除半衰期为30～40h。连续给药7天血药浓度可达稳态，C_max和药时曲线下面积(AUC)随给药剂量的增大而成比例地增加。其表观分布容积为1000L，93%～97%与血浆蛋白结合。盐酸西那卡塞经CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2等多种肝酶代谢；主要经肾脏排出，占给药剂量的80%，约15%经粪便排出。

轻度、中度及重度肾功能不全患者及血液透析或腹膜透析的SHPT患者在本药75mg给药时的药代动力学与肾功能正常者相同，因此认为肾功能不全的程度对本药的药代动力学无影响。透析对各剂量也均无显著影响。研究显示，血液透析患者非透析日与透析日之间的药代动力学参数无差异。给予血液透析和腹膜透析的慢性肾衰竭患者相同剂量的盐酸西那卡塞片后比较其药代动力学参数(C_max、t_max及AUC)，两组结果基本相同，证实不同透析方式对本药的药代动力学无影响。

中度及重度肝功能不全患者的AUC分别升高2.4倍和4.2倍，半衰期延长33%和70%。因此对中度及高度肝功能障碍患者给予本药时，应充分监测血清iPTH或血清Ca²⁺浓度，慎重给药。

作用与副作用

西那卡塞的主要药理作用是降低Ca²⁺调定点，提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，降低PTH水平，使血清Ca²⁺浓度降低，从而产生一系列临床治疗作用。动物实验结果显示西那卡塞可以上调甲状旁腺CaSR和VDR的表达。人群研究也证实，在透析患者中，西那卡塞可以增强Ca²⁺介导的抑制PTH的作用。

西那卡塞在动物模型和CKD5期透析患者中的作用如下。

对血清PTH、钙、磷的作用正常大鼠中的研究发现，给予西那卡塞单剂口服可以降低大鼠血清PTH，其最低值出现在服药后1～2h。血清Ca²⁺浓度也呈剂量依赖性降低，最大降低幅度发生在1～4h时。大样本数据显示，拟钙剂能够降低5/6肾切除肾衰竭大鼠的血清PTH和Ca²⁺浓度，还能够减少PTHmRNA的表达，从而可能导致PTH分泌的减少和甲状旁腺CaSR表达的上调。CaSR的表达增加可以进一步增强甲状旁腺对Ca²⁺和拟钙剂的敏感性。

ESRD维持性血液透析患者中，口服西那卡塞后的早期效应是2～4h内血清PTH迅速下降，随后肾脏病患者血清Ca²⁺在4~8h内下降。在人群RCT研究中，西那卡塞可以降低血液透析患者血清PTH、Ca²⁺、磷和钙磷乘积水平。这些矿物质代谢指标的降低有助于改善CKD5期患者治疗的达标情况。更重要的是，西那卡塞可以长期有效控制ESRD患者继发性甲状旁腺功能亢进至少3年以上。

对甲状旁腺的作用给尿毒症大鼠服用拟钙剂可以防止由于肾衰竭导致的甲状旁腺增生，这一效应至少部分是通过上调细胞周期蛋白依赖激酶抑制因子p21实现的。研究显示，在啮齿类尿毒症动物模型应用拟钙剂治疗可以逆转已发生的甲状旁腺增生。

1项研究显示，除了对血清Ca²⁺、磷和PTH的影响外，西那卡塞可使透析患者增生的甲状旁腺(尤其是重量小于500mg的腺体)体积缩小。研究发现CaSR可能是调节PTH释放的主要因素，因此西那卡塞具有骨化三醇类似物不具备的抑制甲状旁腺增生的作用。

对骨代谢的影响应用拟钙剂治疗尿毒症大鼠可以减轻纤维囊性骨炎为的严重程度。Malluche等进行了1项小型RCT研究，与安慰剂相比，西那卡塞可以减轻维持性血液透析患者纤维囊性骨炎的程度。但另一方面需要注意的是，由于PTH不足可能使骨转化速率增加，过度积极的应用西那卡塞使PTH降至指南推荐目标值以下会导致“低动力性骨病”的发生，而且这一治疗对骨代谢的远期影响尚无定论，仍需要进一步的研究来阐明拟钙剂治疗对透析患者骨密度和骨组织学的影响。

对血管钙化及生存率的影响动物研究发现，与对照组相比，西那卡塞可以减轻尿毒症大鼠心脏和血管壁的钙化，延长存活时间。在有动脉硬化倾向、载脂蛋白E缺乏的大鼠模型中，西那卡塞(NPSR-568)可以延缓尿毒症导致的血管钙化和动脉硬化的发生。在1项包含19000例透析患者的研究中，Block等发现西那卡塞治疗患者的死亡率显著下降24%，首次给出了其改善生存率的证据。其机制可能与西那卡塞减少血管钙化的作用有关。在血液透析患者中进行的ADVANCE研究首次提供了证据证实西那卡塞为基础的SHPT治疗方案可在一定程度上降低血管钙化的程度，尤其是降低冠脉钙化积分，减少瓣膜局部钙化。

西那卡塞在CKD非透析患者中的作用

目前仅有少数研究观察了西那卡塞在CKD非透析患者中对矿物质代谢的影响。在1项包含404例CKD非透析患者(75%应用西那卡塞，25%为安慰剂)的安慰剂对照研究中，西那卡塞组PTH下降43%(安慰剂组-1.1%），血清Ca²⁺下降8.9%(安慰剂组+0.8%），血清磷升高21%(安慰剂组0.8%)，钙磷乘积升高21%(安慰剂组升高17%）。Finch等应用肌酐清除率相当于CKD3-4期患者的5/6肾切除大鼠模型对西那卡塞和帕立骨化醇的作用进行了比较，也发现了类似的结果。这项研究还发现，应用西那卡塞治疗的CKD大鼠还存在血清FGF-23增加，骨含量减少，骨质吸收增加及类骨质表面减少的情况，提示西那卡塞可能对这类大鼠模型的骨代谢产生有害作用。因此，在CKD非透析患者中是否适合应用西那卡塞尚需进一步的研究明确。

盐酸西那卡塞最常见的不良反应为恶心和呕吐，其他不良反应还有：腹泻、肌痛、眩晕、高血压、无力、食欲减退、胸痛。本品过量可引起低钙血症，表现为感觉异常、肌痛、抽筋、手足抽搐和惊厥。

西那卡塞在CKD透析患者中的应用

初始剂量为成人每日1次口服盐酸西那卡塞25mg，整片吞服。之后在充分观察患者PTH及血清Ca²⁺浓度的基础上，将剂量适当调整至每日1次25～75mg口服。如PTH仍未改善，可按每日1次100mg的上限剂量口服。增量时，增量幅度不超过25mg，增量间隔宜在3周以上。

治疗期间需定期测定血清PTH水平。在初期给药阶段及剂量调整阶段，每月测定2次PTH，PTH基本稳定后，每月测定1次。血清PTH在给药开始1～2周后达到稳定。因此为了判断药物的效果以及调整剂量，通过每月2次检测来评价是合适的。为了正确判断药物的有效性和安全性，每次测定PTH均应在服药前进行。

降低血Ca²⁺是西那卡塞的重要作用之一。在ACHIEVE研究中，尽管大多数患者都应用了小剂量骨化三醇类似物，血清Ca²⁺仍平均下降7.3%；在OPTIMA研究中血清Ca²⁺下降的中位数为7%。

这两项试验中，大约7%应用西那卡塞治疗的患者发生了低钙血症，而骨化三醇类似物单药组仅为≤1%。其它研究也显示相似的低钙血症发生率。

因此，在应用西那卡塞治疗时，应在确定患者无血清Ca²⁺降低(血清Ca²⁺在9.0mg/dl以上)后再开始应用，并持续监测血清Ca²⁺浓度。在初期给药阶段及剂量调整阶段需每周测定1次，维持期需2周测定1次以上血清Ca²⁺浓度。为了正确判断药物的有效性和安全性，每次测定血清Ca²⁺浓度均应在服药前进行。当血清白蛋白<40g/L时，应采用校正钙作为观察指标。

血清Ca²⁺低于8.4mg/dl时，需采取以下相应措施：如血清Ca²⁺浓度低于8.4mg/dl，原则上不增加西那卡塞的给药剂量，并可根据临床情况减少用量；如血清Ca²⁺浓度低于7.5mg/dl，应立即停药。发生以上低钙血症时可考虑使用钙剂或维生素D制剂提高血清Ca²⁺浓度，同时应每周测定1次以上血清Ca²⁺浓度，并行心电图检查，监测Q-T间期变化情况，直至血清Ca²⁺恢复至8.4mg/dl以上后才可考虑重新开始给药或增加给药剂量。重新开始给药时，给药剂量应从停药前剂量或更低剂量开始。

骨化三醇类似物和西那卡塞都能够长期控制CKD透析患者的SHPT。一个重要的问题是有无证据证明何者更优，以及两种联用是否优于任一种药物单用。由于骨化三醇类似物已经成为CKD患者SHPT的标准治疗，一些临床研究也证实西那卡塞联合骨化三醇的有效性优于标准治疗方案。但是，目前仍无真正头对头的RCT研究来对单用西那卡塞和骨化三醇类似物进行比较。

有研究对西那卡塞联合骨化三醇类似物与单用骨化三醇类似物进行了比较。结果显示，当西那卡塞联合低小量骨化三醇类似物治疗时，可产生比骨化三醇类似物单药治疗更强的降低PTH水平的作用。越来越多的证据显示二者合用比单用任何一种药物具有更多的优越性，包括①联合用药比单用维生素D能更好的控制SHPT，②联合用药可使维生素D的使用剂量减少，从而降低维生素D导致的升高血清钙和/或磷的风险。在ACHIEVE研究中，骨化三醇类似物单药治疗组患者PTH下降的中位数仅为10.9%，西那卡塞联合骨化三醇类似物组则显著下降47.3%。OPTIMA研究显示，骨化三醇类似物单药治疗组患者PTH平均升高2%，西那卡塞联合骨化三醇类似物组患者PTH水平下降达46%。一系列研究显示，西那卡塞可以增强骨化三醇类似物降低PTH水平的作用，进一步提高K/DOQI指南推荐的CKDMBD治疗靶目标的达标率，并减少骨化三醇类似物的用量。

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1项小型荟萃分析观察了在4项随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，已接受活性维生素D和磷结合剂标准治疗的患者，加用西那卡塞或安慰剂治疗对血清钙磷和PTH以外的终点事件的影响[37]。研究结果显示，相比标准治疗组患者，西那卡塞组患者接受甲状旁腺切除术的比例下降90%，心血管原因住院率下降40%。但是这项研究没有观察药物对心血管“硬终点事件”(如心肌梗死或死亡)的影响。目前2项正在进行的大型随机对照研究将对这些“硬终点事件”进行评估。

盐酸西那卡塞为CKD5期SHPT的治疗提供了一种新的选择。尤其是其降低血钙及抑制甲状旁腺细胞增殖的作用，为CKD5期SHPT合并高钙血症或甲状旁腺增生的患者提供了非手术治疗的可能。但是，由于其临床应用时间较短，相关临床研究数据相对不足，尚需要更多的临床研究提供更详实的数据指导药物的临床应用。在临床应用时，仍需严密监测患者的血清Ca²⁺及PTH水平，以保证临床应用的安全性及有效性。