Cell：新研究颠覆对转录因子的传统认知
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时间： 2017-12-11 09:35:01
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转录---将一段DNA转录为用于蛋白合成的RNA模板---是几乎所有细胞过程（包括生长、对刺激物作出反应和繁殖）的基础。如今，在一项新的研究中，来自美国怀特海德生物医学研究所的研究人员推翻了我们对转录是如何受到控制的和转录因子在这个过程中发挥的作用的理解。这种模式转变取决于一种在基因组结构中发挥着关键作用的小分子蛋白，从而让人们对基因转录和表达的控制发生变化如何能够导致疾病获得新的见解。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops”。
在转录过程中，有几种重要的参与者：转录复合物、转录因子、启动子和增强子，它们必须在正确地时间里出现在正确的地方。根据现有的理论，作为蛋白的转录因子结合到基因组的增强子区域上并招募转录复合物到DNA启动子区域上，随后这会启动基因转录。
论文通信作者、怀特海德生物医学研究所生物学教授Richard Young说，“我们一直认为转录因子的作用是将转录复合物招募到基因上，从而开启或关闭它们。但是我们从未想象到我们研究了三十年的转录因子实际上调节着基因组的结构。结果就是它们调节着基因。因此，我们如今像研究蛋白那样研究基因组：为了控制基因，它必须正确地折叠。”
科学家们已知道基因组的结构---它是如何弯曲和折叠的---对有效地将两米长的DNA压缩到每个人细胞中是至关重要的。然而，直到最近，科学家们还没有必要的工具来认识这种基因组结构在精细地控制基因表达中的重要性或在准备转录的位点上研究这种结构。
在2014年，Young和他的实验室确定了基因组的部分区域存在于环状结构中，从而产生让增强子、启动子和基因彼此靠近的绝缘区（insulated neighborhoods）。一对结合在一起的CTCF分子结合到每个环状结构的顶部上。这种结构对正确的基因控制是必不可少的：如果这种环状机构受到破坏，那么细胞就能够患病或死亡（Cell, doi:10.1016/j.cell.2014.09.030）。
在当前的这项研究中，Young与论文第一作者Abraham Weintraub和Charles Li一起仔细研究了一种众所周知的但未得到很好理解的小分子蛋白：Yin Yang 1（YY1）。数百篇科学论文已将YY1功能障碍与病毒感染、癌症和关节炎等疾病相关联在一起，但是迄今为止，这些研究对YY1的功能产生了看似相互矛盾的观察结果。
根据Young和他的同事们的说法，YY1是一种独特的转录因子，同时结合着增强子和启动子，是细胞存活所必需的，而且在人类和小鼠的几乎每种细胞类型中发现到。像CTCF一样，YY1也能够与自我配对，结合到DNA上，从而形成增强DNA转录的环状结构。
Weintraub说，“YY1广泛地表达，而且是在多种细胞类型中建立增强子-启动子环状结构所必需的。这是它的作用，而不是招募转录复合物。当YY1产生的这种环状结构被移除时，基因不再受到控制，而且受影响的基因的转录显著减少，这能够导致功能障碍。”
YY1的这种功能模型可能解释了它与众多不同疾病之间的关联性。今年早些时候，科学家们报道了YY1综合征，即一种导致发生YY1基因突变的人出现认知障碍的遗传综合征。
Young说，“YY1很可能并不是唯一的具有这种环状结构形成功能的转录因子，我的实验室将会寻找具有类似功能的其他转录因子。这些转录因子将基因的调节元件（如增强子和启动子）放在一起，而不是我们之前认为的它们发挥的经典功能---它们与转录复合物相互作用，并给出基因的转录本产生多少的指令。这些转录因子的全部功能仅是形成环状结构。我们正意识到形成这种环状结构的转录因子比我们所认识到的要重要得多。”
