免疫模拟生物材料 T细胞疗法进入快车道

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免疫学家和肿瘤学家正在通过过继细胞转移技术利用身体内的免疫系统抗击癌症以及其他疾病。在正常的免疫应答中，T细胞会受到另一种称为抗原递呈细胞（APC）的指导，扩大它们的数量并保持活力。过继细胞转移操作是在培养皿中模拟这样的过程，从患者身上提取T细胞，扩增它们，有时会对它们进行遗传修饰，然后将它们送回患者体内，这样它们就可以执行例如对癌细胞进行定位和消灭的工作。然而，这些操作往往需要数周来生产数批治疗用的T细胞，以获得足够的数量和活性去消灭它们的靶细胞。

由David Mooney领导的来自哈佛大学威斯研究所生物激发工程和John A. Paulson工程与应用科学学院（SEAS）的研究团队，在《Nature Biotechnology》上发表了一篇学术文章，向我们讲述了一种基于材料的T细胞扩增方法，可以帮助克服这些问题。通过一种模仿抗原递呈细胞生物材料支架，研究人员获得了超过现有方法的原代小鼠和人类T细胞的大量扩增；并且他们证明了这一方法在用表达嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T cell）治疗淋巴瘤模型小鼠试验中的应用可能。

“我们的方法紧密的模拟了APC是如何将它们的刺激线索呈递到细胞外膜上给原代T细胞的，以及它们是如何释放可溶因子提高T细胞的存活率。因此，我们实现了更快、更大的扩张。通过改变支架中脂质、线索和可溶因子的组成，我们工程化了一个非常通用的和灵活的平台，可以用于扩大来自于血液样本中特定T细胞的数量，可以部署在现有的疗法，例如CAR-T疗法中，”Mooney博士表示。

为了工程化APC模拟支架，团队首先用白介素2（IL-2）装载了负有微孔的硅棒（MSRs）。IL-2是由APC产生的因子，可以延长T细胞存活的时间。硅棒之后会由脂质进行包被，形成一层薄薄的脂质双分子层，酷似APC的外膜。研究人员可以对其进行修饰，例如通过T细胞刺激抗体使之功能化。抗体在脂双层中更可以移动，并与T细胞表面的受体或者共受体分子结合。在培养基中，通过硅棒的沉降和随机堆叠，三维支架自发地形成，形成足够大的孔来允许T细胞进入、运动，以及积聚，从而指示它们的扩增。

在一系列平行的比较中，Mooney的团队证明，APC模拟支架的性能优越于商业上可以获得的膨胀珠（Dynabeads），是目前用于临床性细胞过继转移方法。“在一个剂量下，APC模拟支架相对于膨胀珠而言会导致2-10倍的大量扩增。另一个优势是，APC模拟支架可以使我们能够调整具有不同作用的T细胞亚群在期望的免疫应答中的比例，这在未来有望提升它们的功能性” ，研究的第二作者David Zhang表示。

T细胞可以通过抗原递呈的细胞模拟支架来接收信号并进行繁殖。

在这些发现的基础上，研究人员在一个治疗模型中展示了T细胞扩增平台的效用。“由于最近CAR-T疗法突破的促进，我们展示了能够用于促进人类淋巴癌小鼠模型治疗的特定CAR-T细胞产品通过APC模拟支架进行扩增，”第一作者Alexander Cheung博士表示。相比于类似的膨胀珠设计，用于激活特定类型CAR-T细胞的APC模拟支架在较长时间的培养里，可以产生更高数量的修饰T细胞，并且所获得的细胞能够更有效地杀死小鼠中的淋巴瘤细胞。

在成功地使用这种材料对样本中的T细胞进行扩增后，团队证明了APC模拟支架也可以用于从更复杂的细胞混合物中扩增抗原特异性的T细胞克隆。这种T细胞克隆通常能够通过免疫系统来产生，用于识别特定外来蛋白中所包含的短肽片段。基于这个靶点，研究人员将主要组织相容性复合体（MHC）分子合并到支架内，它可以将来自病毒蛋白的小肽呈递给T细胞。

“在此基础上，我们还展现了APC模拟支架也具有更大的潜力，可以特别丰富和扩大来自血液的稀有T细胞亚群。我们坚信，我们创造了一个有效的平台技术，可以推动更有效的精准免疫疗法，”Cheung说。

“由威斯研究所的免疫材料平台开发的生物激发T细胞激活支架，可以加速临床中许多免疫治疗方法的成功，并对广泛的患者带来拯救生命的影响，此外还可以推进个性化医疗，”威斯研究所创始人 Donald Ingber博士说。