【药品名称】注射用培美曲塞二钠(塞珍)
【通用名称】注射用培美曲塞二钠
【生产企业】齐鲁制药有限公司
【功效主治】1.注射用培美曲塞二钠与顺铂联合用于既往未接受过化疗的局部晚期或转移性非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者的治疗。2.注射用培美曲塞二钠适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。
【用法用量】培美曲塞应该在有抗肿瘤化应用经验的合格医师指导下使用.只能用于静脉滴注.其溶液配制必须依照[静脉滴注溶液配制"的说明进行. 培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤和型非鳞状细胞型非小细胞肺癌的推荐剂量为每21天500mg/m2.滴注10分钟.顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时.应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注.接受顺铂治疗之前和之后要有适宜的水化方案. 本品单独用药:非鳞状细胞型非小细胞肺癌对于既往接受过化疗的非小细胞肺癌患者,本品500mg/㎡BSA静脉注射10分钟以上。每21天为一个周期,在每周期的第一天给药。 皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者.应用培美曲塞皮疹发生率较高. 预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度.给药方法:地塞米松4mg口服每日2次.培美曲塞给药前1天.给药当天和给药后1天连服3天. 维生素补充-为了减少毒性反应.培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂.服用时间:第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸.一直服用整个治疗周期.在最后1次培美曲塞给药后21天可停服.患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B12一次.以后每3个周期肌注一次.以后的维生素B12给药可与培美曲塞用药在同一天进行.叶酸给药剂量:350-1000g.常用剂量是400g;维生素B12剂量1000g(参见[注意事项]项下的[警告"部分). 实验室检查监测和推荐的剂量调整方法: 监测-所有准备接受培美曲塞治疗的患者.用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查.给药后需监测血细胞最低点及恢复情况.临床研究时每周期的开始.第8天和第15天需检查上述项目.患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3.血小板≥100.000cells/mm3.肌酐消除率≥45ml/min时.才能开始培美曲塞治疗.每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查. 推荐剂量调整方法-根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整.如果患者经历2次剂量调整后.再次出现3/4血液学或非血液学毒性(不包括3度转氨酶升高).应停止培美曲塞治疗.如果出现3度或4度神经毒性.应立即停止治疗. 老年患者-年龄≥65岁的患者除上述的剂量调整方案外无需特殊调整. 儿童:不推荐儿童应用培美曲塞.儿童用药的安全性和有效性尚未确定. 肾功能不全患者-只要患者肌酐消除率≥45ml/min.按照所有患者的剂量调整方法进行.无特殊剂量调整方法.肌酐清除率低于45ml/min的剂量调整方法尚未确定.因此.当按照Cockcroft-Gault公式计算或用Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率45ml/min时.不应给予培美曲塞治疗. 男性: [140-年龄]×实际体重(kg)/[2×血清肌酐(mg/dL)]=ml/min. 女性:男性肌酐清除率×0.85. 肌酐清除率80ml/min的患者.如果培美曲塞同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测.(参见[药物相互作用]). 肝功能不全患者-培美曲塞不经肝脏代谢.肝功能不全的剂量调整参见表2.(参见[注意事项]项下[肝功能不全的患者"部分). [配药及给药注意事项]. 1.曲塞是一种抗肿瘤药物.与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样.处置与配置培美曲塞时需特别小心.建议使用手套.如果培美曲塞注射液接触到皮肤.立即用肥皂和水彻底清洗.如果培美曲塞注射液接触到粘膜.用水彻底清洗.处置抗癌药目前没有统一的推荐标准. 2.曲塞无特效解毒剂.到目前为止.有几例培美曲塞注射液外渗的报告.但研究者均 认为并不严重.培美曲塞外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行. [静脉滴注溶液的配制]. 1.制过程应无菌操作. 2.算本品用药剂量及用药支数.每支药含有200mg培美曲塞. 3.适量0.9%氯化钠注射液(不含防腐剂)溶解本品.形成浓度为25mg/ml的溶液.慢慢 旋转直至粉末完全溶解.得到的溶液应为澄清.颜色为无色至黄色或黄绿色的溶液.pH值为6.6~7.8. 4.脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化;如果有异样.不应滴注. 5.溶的培美曲塞二钠溶液应该用0.9%氯化钠溶液(不含防腐剂)进一步稀释至100ml.输液时间应该超过10分钟. 6.溶后的培美曲塞二钠溶液储存在冰箱或室温(15~30℃).无需避光.其物理及化学特性24小时内保持稳定.按照上述方法配制的本品溶液.不含防腐剂.不用部分丢弃. 只建议用0.9%氯化钠溶液(不含防腐剂)稀释本品.培美曲塞不能溶于含有钙的稀释剂.包括林格氏乳酸盐注射液和林格氏注射液.其他稀释液和其他药物能否混合尚未确定.因此不推荐使用
【化学成分】培美曲塞二钠,辅料为甘露醇、枸缘酸。
【性 状】类白色至淡黄色疏松块状物或粉末。
【药理作用】药理作用 培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂,通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程,从而抑制细胞复制。体外研究显示,培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用,这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞,培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为TS和GARFT的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程,而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 临床前试验表明,培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H, NCI-H2052)的生长。使用MSTO-211H间皮瘤细胞系进行的试验表明,培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。 对接受培美曲塞单药治疗,未接受叶酸和维生素B12的补充治疗的患者,采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体药效学分析。根据ANC最低值测量,血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关。研究中也发现,如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高,那么ANC最低值更低。补充叶酸和维生素B12可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后,培美曲塞暴露对ANC最低值没有蓄积影响。 培美曲塞暴露量(AUC )为38.3- 316.8 μg?hr/mL,ANC下降至最低点的时间约为8~9.6天。在相同暴露范围内,经过最低点后ANC在4.2~7.5天恢复至基线水平。 毒理研究: 致癌性、致突变性、生育力损害。尚未开展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓体内微核试验中,发现培美曲塞具有诱裂变性,但在多种体外试验中(Ames试验、CHO细胞分析),培美曲塞没有致突变性。雄性小鼠接受≥0.1 mg/kg/天的静脉给药后(以mg/m2计,大约为人类推荐剂量的1/1666),可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。 男性生育患者用药见“注意事项”,女性患者用药见“孕妇及哺乳期妇女用药”。
【相互作用】非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 布洛芬,尽管布洛芬(400mg,每日4次) 可以降低培美曲塞的清除率,在肾功能正常(肌酐清除率≥80 mL/min)的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。与较高剂量的布洛芬合用需谨慎(>1600 mg/天)。在轻、中度肾功能不全(肌酐清除率45~79 mL/min)患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎(见【药代动力学】)。 其它NSAIDs 在肾功能正常的患者中(肌酐清除率≥80 mL/min),较高剂量NSAIDs或阿司匹林与培美曲塞同时给药应当谨慎。轻、中度肾功
【不良反应】由于临床试验条件差异很大,不良反应发生率不能直接用于与其他临床试验的不良反应率相比,也不可能反映出临床实践中观察到的不良反应发生率。 在临床试验中,采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应(发生率≥20%)有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联合时,增加的常见不良反应(发生率≥20%)包括呕吐。嗜中性粒细胞减少、包细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。 随机接受培美曲塞和顺铂治疗的患者.发生率在1%和5%之间(包括5%)的临床相关的毒性反应包括:AST.ALT和GGT升高.感染.发热.中
【禁 忌 症】对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有严重过敏史的患者,禁忌使用培美曲塞。禁忌同时接种黄热病疫苗(参见【药物相互作用】)。
注射用培美曲塞二钠用药指南
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