注射用培美曲塞二钠（普来乐）

【药品名称】注射用培美曲塞二钠（普来乐）

【通用名称】注射用培美曲塞二钠

【生产企业】江苏豪森药业股份有限公司

【功效主治】注射用培美曲塞二钠适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

【用法用量】本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照"静脉滴注准备"的说明进行。恶性胸膜间皮瘤：本品联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m2滴注本品超过10分钟，顺铂的推荐剂量为75mg/m2滴注超过2小时，应在本品给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。预服药物：皮质类固醇-未预服皮质类固醇药物的患者，应用本品皮疹发生率较高。预服地塞米松(或相似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行。叶酸给药剂量：350-1000μg，常用剂量是400μg：维生素B12剂量1000μg。(参见[注意事项]项下的"警告"部分)。实验室检查监测扣推荐的剂量调整方法：监测-所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm3，血小板≥100,000cells/mm3、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始本品治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。推荐剂量调整方法一根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。表1：血液学毒性所致本品(单药或联合用药)和顺铂剂量调整中性粒细胞最低值

【化学成分】注射用培美曲塞二钠主要成份为培美曲塞二钠，辅料为甘露醇、枸缘酸。

【性  状】注射用培美曲塞二钠为类白色至微黄色疏松块状物或粉末。

【适用疾病】恶性胸膜间 间皮瘤 肿瘤

【药理作用】药理作用 培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸依赖性代谢过程，从而抑制细胞复制。体外研究显示，培美曲塞是通过抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）的活性发挥作用，这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸依赖性酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞，培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸形式存留于细胞内成为TS和GARFT的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间和浓度依赖性过程，而在正常组织内程度相对较低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。 临床前试验表明，培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H, NCI-H2052)的生长。使用MSTO-211H间皮瘤细胞系进行的试验表明，培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。 对接受培美曲塞单药治疗，未接受叶酸和维生素B12的补充治疗的患者，采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体药效学分析。根据ANC最低值测量，血液学毒性的严重程度与培美曲塞全身暴露量或曲线下面积相关。研究中也发现，如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么ANC最低值更低。补充叶酸和维生素B12可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后，培美曲塞暴露对ANC最低值没有蓄积影响。 培美曲塞暴露量（AUC ）为38.3- 316.8 μg?hr/mL，ANC下降至最低点的时间约为8～9.6天。在相同暴露范围内，经过最低点后ANC在4.2～7.5天恢复至基线水平。 毒理研究： 致癌性、致突变性、生育力损害 尚未开展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓体内微核试验中，发现培美曲塞具有诱裂变性，但在多种体外试验中（Ames试验、CHO细胞分析），培美曲塞没有致突变性。雄性小鼠接受≥0.1 mg/kg/天的静脉给药后（以mg/m2计，大约为人类推荐剂量的1/1666），可导致生育力下降、精子减少和睾丸萎缩。 男性生育患者用药见“注意事项”，女性患者用药见“孕妇及哺乳期妇女用药”。

【相互作用】非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 布洛芬 尽管布洛芬(400mg，每日4次) 可以降低培美曲塞的清除率，在肾功能正常（肌酐清除率≥80 mL/min）的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。与较高剂量的布洛芬合用需谨慎（＞1600 mg/天）。在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率45～79 mL/min）患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎（见【药代动力学】）。 其它NSAIDs 在肾功能正常的患者中（肌酐清除率≥80 mL/min），较高剂量NSAIDs或阿司匹林与培美曲塞同时给药应当谨慎。 轻、中

【不良反应】本品不良反应资料均来自于国外临床研究中所获得的数据. 下表列出了在临床研究中随机接受培美曲塞和顺铂联合治疗的168例恶性胸膜间皮瘤患者及接受顺铂单药治疗的163名恶性胸膜间皮瘤患者中大于5%的不良反应的发生频率和严重程度的统计结果.在这两个试验组中之前未经化疗的患者均补充了充足的叶酸和维生素B12. 把不良反应按系统器官分类为: 血液和淋巴系统: 非常常见:中性粒细胞.白细胞.血红细胞.血小板. 眼睛异常: 常见:结膜炎. 异常: 非常常见:恶心.呕吐.口炎/咽炎.厌食.腹泻.便秘. 常

【禁 忌 症】对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有严重过敏史的患者，禁忌使用培美曲塞。禁忌同时接种黄热病疫苗（参见【药物相互作用】）。