甲氨蝶呤注射液（Pfizer）

【药品名称】甲氨蝶呤注射液（Pfizer）

【通用名称】甲氨蝶呤注射液

【生产企业】Pfizer (Perth) Pty Limited

【功效主治】甲氨蝶呤具有广谱抗肿瘤活性，可单独使用或与其它化疗药物联合使用。 具体适应症如下： 1.抗肿瘤治疗，单独使用：乳腺癌、妊娠性绒毛膜癌、恶性葡萄胎或葡萄胎。 2.抗肿瘤治疗，联合使用：急性白血病(特别是急性淋巴细胞性白血病)、 Burkitts 淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤(III 和 IV 期，据 Peter 分期法)和晚期蕈样霉菌病。 3.鞘内注射：治疗脑膜转移癌(只能使用等渗制剂)。 4.大剂量治疗：大剂量甲氨蝶呤单独应用或与其它化疗药物联合应用治疗 下列肿瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部表皮癌。大剂量甲氨蝶 呤应用时, 必须应用亚叶酸进行解救。亚叶酸是四氢叶酸酯的衍生物，可与甲氨 蝶呤竞争进入细胞内。这种“亚叶酸解救”可在大剂量甲氨蝶呤应用时保护正常 组织细胞免受损害。 5.银屑病化疗：甲氨蝶呤可用于治疗对常规疗法不敏感的严重、顽固、致 残性银屑病。但因使用时有较大危险，应在经过活检和/或皮肤科医生会诊明确 诊断后使用。

【用法用量】抗肿瘤化疗：甲氨蝶呤可采用肌肉、静脉或鞘内注射给药。 10ml:1000mg 规格的甲氨蝶呤注射液为高渗溶液，禁用于鞘内注射。 当用于鞘内注射时，甲氨蝶呤注射液应该用适当的不含防腐剂的溶剂如 0.9%氯化钠注射液稀释至 1mg/ml 的浓度。 对于转换 mg/kg 体重至 mg/m2 体表面积或反之，指南推荐 1:30 的比例。根 据年龄和体格的不同选择的转换系数范围在 1:20 与 1:40 之间。 绒毛膜癌及类似滋养细胞疾病：常规剂量是 15－30mg/日，肌注 5 天。通常 一至数周后，在所有毒性反应全部消失后，再开始下一个疗程。通常需要 3-5 个 疗程。 治疗的疗效可采用 24 小时尿 HCG(人绒毛膜促性腺激素)定量分析进行评 估。在第三或第四疗程后，hCG 水平应回到正常或低于 50IU/24h。可测量病灶 通常在 4－6 周后可完全消除。hCG 水平恢复正常后，建议继续给予 1 或 2 个疗 程甲氨蝶呤的治疗。 每个疗程开始前，必须进行详细的临床评估。甲氨蝶呤可与其它抗肿瘤药物 联合使用。 乳腺癌：对于淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，作为乳腺癌根治术后的辅助治 疗，甲氨蝶呤联合环磷酰胺、氟尿嘧啶进行长期周期性化疗可取得较好的疗效。 甲氨蝶呤的剂量为 40mg/m2 ，于第一天和第八天静脉给药。 白血病：儿童和青少年急性淋巴细胞性（淋巴母细胞性）白血病患者对目前 的化疗反应性最强。青年和老年患者更难获得临床缓解，早期复发比较常见。在 慢性淋巴细胞性白血病中，化疗敏感性不佳。甲氨蝶呤单用或与类固醇联用最初 用于淋巴母细胞性白血病的诱导缓解治疗。近年来，皮质类固醇与其它抗白血病药物或者与包括甲氨蝶呤在内的联合用药方案多周期治疗，能引起迅速而有效的 缓解。当用于诱导缓解治疗时，甲氨蝶呤给药剂量为 3.3 mg/m2 /日联合泼尼松 60 mg/m2 /日。50％接受治疗的患者一般在 4 到 6 周内缓解。. 甲氨蝶呤单用或与其它药物合用，可选择用于巩固维持治疗。当获得缓解并 且支持治疗改善了临床一般状况之后可以开始维持治疗，用法为本品 30mg/m2 每周两次肌肉注射，或者每 14 天 2.5 mg/kg 静脉内给药。当出现复发时，重复最 初的诱导方案可以再次获得缓解。 脑膜白血病：白血病患者有中枢神经系统受侵犯的倾向。可以有特征性的症 状和体征，或者一直没有症状和体征，仅通过脑脊液检查找到白血病细胞而被诊 断。因此，应该检查所有白血病患者的脑脊液。由于从血清中进入脑脊液中的甲 氨蝶呤的量极少，因此为获得充分的治疗本品应该鞘内给药。 如今作为淋巴细胞性白血病的预防性治疗，甲氨蝶呤鞘内给药是一种常用的 治疗方法。 鞘内注射能使甲氨蝶呤分布于脑脊液中，其用量根据年龄而不是体表面积。 初生儿的脑脊液约相当于成人的 40%，数年之后可达到成人水平。根据年龄推荐 的剂量如下： 1 岁以下 6mg 1 岁 8mg 2 岁 10mg 3 岁及 3 岁以上 12mg 对 70 岁或 70 岁以上的成人，以及小于四个月的婴儿，毒性可能会增加，因 此可适当减量。 给药应间隔 2－5 天，有些适应症所给剂量间隔少于一周可能导致毒性增加。 切勿超过推荐的最大单次给药剂量 15mg。可持续使用甲氨蝶呤直至脑脊液中的 细胞总数恢复正常，随后建议再给一次甲氨蝶呤。 用于预防脑膜白血病的剂量，除了给药间隔以外，与治疗的剂量相同。关于 这点，医生应查阅医学文献。 甲氨蝶呤经鞘内注射途径给药可在循环系统中大量出现，引起全身甲氨蝶呤 毒性反应。因此应适当调整、减少或停用全身抗白血病治疗药物。 用于鞘内注射，甲氨蝶呤注射液应该用适当的无防腐剂溶剂如 0.9%氯化钠 注射液稀释。稀释后浓度为 1mg/ml。取出的脑脊液的体积应与正给与的甲氨蝶 呤的体积相当。 大剂量甲氨蝶呤可致惊厥和其它难以处理的副作用，主要表现在神经系统。 鞘内化疗可能对累及中枢神经系统的局灶性白血病没有疗效，最好的方法是 给予放射治疗。 淋巴瘤：对于 I-II 期的 Burkitt’s 淋巴瘤，甲氨蝶呤在一些病例中产生了长期缓解。推荐剂量为每日口服 10 至 25 mg，治疗 4 至 8 天。对于 III 期患者， 甲氨蝶呤通常与其它抗肿瘤药物联用。任何一期的治疗一般都由几个周期组成， 每个周期间隔 7 至 10 天。 III 期淋巴肉瘤可能对含甲氨蝶呤 0.625-2.5 mg/kg/日剂量的联合治疗有效。 霍奇金病对甲氨蝶呤和大多数化疗缓解率低。 蕈样霉菌病：甲氨蝶呤 50mg 每周一次或 25mg 每周二次肌注，可以做为口 服疗法的替代方法。 大剂量疗法（参见“注意事项”）: 给药方案可根据病史、疾病的严重程度 以及医师的临床经验加以调整。大剂量给药方案只能在具备充分设备处理不良反 应的条件下，由有资质的专家执行。 银屑病化疗：治疗银屑病的给药方案主要依据病情的性质和严重程度及医师 自身的经验而定。 应事先告知患者所有可能的危险，并在治疗过程中持续监测患者情况。对肾 功能、肝功能和血液成分的评估应该有历史记录。在甲氨蝶呤开始治疗之前、治 疗期间定期的以及间隔一段时间后重新开始本品治疗之前都需要进行体格检查 和实验室检查（例如全血细胞计数、尿检验、血清肌酐测定、肝功能测定以及必 要时行肝脏穿刺活检）。在接受和结束甲氨蝶呤治疗后至少 6 个月内应该采取适 当的措施避孕。 依据每周胃肠外间歇性大剂量用法制定常用注射剂量计划表。 所有计划表应该针对个体患者不断调整。下述引用的剂量计划表适用于平均 体重 70kg 的成年人。推荐在开始治疗前的一周使用初始尝试剂量来检测任何特 异体质。建议胃肠外给药的剂量范围是 5-10 mg。 推荐起始剂量方案：每周肌肉或静脉注射单药给药方案：每周 10-25 mg 直 到出现适当的疗效。在这个剂量计划表中，剂量一般不能超过 50mg/周。 要逐渐调整剂量以达到最佳的临床疗效，但在每个疗程中都不能超过最大剂 量。一旦出现最佳临床疗效，剂量计划表应该减到可能的最低剂量和最长的休息 间期。应该鼓励甲氨蝶呤的使用可以恢复常规的局部治疗。 肾功能损害患者：甲氨蝶呤主要由肾脏排泄。有肾功能损伤的患者可能需要 调整剂量以预防药物蓄积（参见“注意事项”）。

【化学成分】本品主要成份是甲氨蝶呤，辅料：氢氧化钠和/或氯化钠，注射用水。

【性  状】本品为不含防腐剂的黄色至橙色的无菌澄明液体，注射用水中含甲氨蝶呤 和氢氧化钠，共有 3 种规格。2ml:50mg 和 20ml:500mg 规格内加有氯化钠，以使 溶液等渗。甲氨蝶呤注射液 10ml:1000mg 规格为高渗溶液。

【适用疾病】乳腺癌 葡萄胎 膀胱癌 肺癌 蕈样肉芽肿 急性白血病 睾丸肿瘤 肿瘤 白血病

【药理作用】药理作用 甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在 DNA 合成和细胞复 制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干 扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于 DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细 胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的 细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而 不对正常组织产生非可逆性的损伤。 银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使用 甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。 毒理研究 遗传毒性：体外，甲氨蝶呤引起中国仓鼠 A(T1) C1-3 细胞的染色体畸变， 诱导小鼠C3H/10T1/2 克隆8细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞L5178Y/tk± 的 tk 基因突变率的增加有关。在体内，甲氨蝶呤引起小鼠体内多染性红细胞比 率增加以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、可逆性的升高。这些发现的临 床意义尚未明确。 生殖毒性：甲氨蝶呤可引起人类胚胎毒性、流产和胎儿畸形。也有报道在用 药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、少精液症和月经 失调。 致癌性：没有关于甲氨蝶呤致癌风险的人类数据。一些评估甲氨蝶呤潜在致 癌性的动物研究目前尚无确定性结果。在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用 前，尤其是用于儿童和青年人，应该权衡获益与潜在风险。

【相互作用】化疗药物 如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物（如顺铂）联用，可能会出 现肾毒性加重。 在骨肉瘤患者的治疗中，如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物 （如顺铂）联用，需要慎重。 阿糖胞苷 鞘内甲氨蝶呤与阿糖胞苷合用会增加严重神经学不良反应的风险，如头痛、 麻痹、昏迷和卒中样发作。门冬酰胺酶 有报道使用门冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的疗效。 巯嘌呤 甲氨蝶呤增加了巯嘌呤的血浆浓度。因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要 调整用药剂量。 血浆蛋白结合率高的药物 甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合，由于其结合

【不良反应】甲氨蝶呤的主要毒性反应发生在正常和增殖迅速的组织，特别是骨髓和胃肠 道。口腔粘膜溃疡通常是毒性反应的最早期症状。当不良反应确实发生时，需要 减少药物的剂量或停药并且给予相应的解救措施。其中包括使用亚叶酸（亚叶酸 钙）（参见“注意事项”，“药物过量”）。 最常见的甲氨蝶呤不良反应为骨髓抑制和粘膜损伤，主要表现为溃疡性口腔 炎、白细胞减少、恶心和其它胃肠道异常。其它报道的不良反应包括有不适、过度疲劳、寒战发热、头痛、头晕、睡意、耳鸣、视力模糊、眼睛不适和对感染抵 抗力下降。 通常，不良反应的发生率和严重性与用

【禁 忌 症】有以下情况时禁用甲氨蝶呤  对甲氨蝶呤或本品中任一成分有已知过敏症的患者；  妊娠期妇女（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）；  哺乳期妇女（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）；  有严重肝功能损害的患者；  有严重肾功能损害的患者；  有酒精中毒或酒精性肝病的患者；  有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷综合征患者；  已存在血液系统损伤的患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或 贫血；  有严重急性或慢性感染的患者；  有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的银屑病患者；  甲氨蝶呤治疗过程中