韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）生产及研发

对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方进行筛选，提取出最佳的处方配伍方案。方法参照国外上市片“韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）”的处方工艺，对其稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及包衣工艺进行实验，并将自制样品与参比制剂在高温、高湿及光照条件下进行稳定性考察，筛选出合理的处方工艺。结果最终确定处方工艺为：富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg；乳糖60mg；微晶纤维素165mg；预胶化淀粉100mg；交联羧甲基纤维素钠35mg；硬脂酸镁5mg；欧巴代薄膜包衣预混剂20mg；以纯化水为粘合剂。结论确定的处方工艺稳定，生产过程不苛刻，适合放大生产，稳定性研究结果与市售品性质相似，体外溶出行为相近，处方设计合理。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的口服前体药物。TDF的分子式为C₁₉H₃₀N₅O₁₀P·C₄H₄O₄，相对分子质量为635.52。富马酸替诺福韦二吡呋酯）是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs），通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。由于替诺福韦口服吸收较差，制成酯可以提高吸收和细胞对其的摄取。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是美国Gilead公司开发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2002年在欧盟上市，用于治疗HIV-1感染和慢性乙型肝炎。在临床扩大使用计划中，有近3000例患者参与本品单独用药或与其他抗逆转录病毒药物联合用药的系列临床试验，历时3～5年。

SFDA于2008年6月18日批准富马酸替诺福韦二吡呋酯片在中国进口注册。目前国内只有南非进口的韦瑞德（“韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）”）销售，为增大患者临床用药的选择性并降低用药成本，本研究参照GILEAD公司的韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）®，对其处方工艺进行筛选、优化，确定了富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方工艺，对生产中的主要工艺参数进行了验证，制定了该产品的质量控制标准，并预期实现本品的工业化生产。

实验与方法

仪器设备

硬度仪（天大天发）FT-2000A，溶出试验仪（天大天发）RC806，崩解实验仪（天大天发）ZBS-6G，脆碎度测定仪，（天大天发）CS2。

处方组成

本品的有效成分为韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片），剂型为薄膜衣片，口服使用，规格：0.3g，即每片含有300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯，相当于245mg替诺福韦酯。具体处方见表1。

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处方筛选

稀释剂的选择

参照国外上市片“韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）”处方，我们选择乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉这三种稀释剂，分别调整稀释剂的用量，压片，以片芯外观、硬度和脆碎度为主要的评价指标，初步筛选填充剂及其用量，脆碎度检测方法，取本品10片用吹风机吹去脱落粉末，精密称重，置圆筒中转动100次，取出，同法除去粉末精密称重，失重量不得过1%，计算方法为：脆碎前的重量（mg）-脆碎后的重量（mg）/脆碎前的重量（mg）×100%。硬度测定，取本品十片，水平放入硬度仪中，读取每片硬度，计算10片硬度平均值，具体见表2。

由上述试验结果可知，几种稀释剂的填充效果有较明显的差异。处方1和处方3单独使用乳糖、预胶化淀粉作为稀释剂时，所得片芯脆碎度大，且单独使用预胶化淀粉时所得片子片面不平整，有麻面现象；处方4所得片子外观和硬度均较好，但由于乳糖量较多，所得片子脆碎度较大，处方2单独使用微晶纤维素作为稀释剂和处方5所得片芯外观良好，硬度适宜，脆碎度较小。考虑到微晶纤维素吸水性较强，崩解性能较好，使用量过多不易控制溶出速度，因此从成型性、制备成本及片芯性能多角度考虑，最终选用处方5作为基础处方再优化。

崩解剂的选择

崩解剂是促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。由于片剂是在高压下压制而成，空隙率小，结合力强，很难迅速溶解而溶出，因此崩解剂是保证药物体内溶出并吸收的重要添加剂。为保证本品的有效溶出，对崩解剂进行了筛选。参照国外上市片“韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）”处方，选用交联羧甲基纤维素钠作为本品崩解剂。交联羧甲基纤维素钠为片剂常用崩解剂，其在水中不溶，但可吸水溶胀，具有较大的吸水速度和吸水量。我们对其用量进行考察，以片芯的外观、崩解时限和溶出曲线作为评价指标，进行了崩解剂的筛选。崩解仪器使用，设置水温37℃。取6片置吊篮中，启动崩解仪，记录崩解时限。

结果表明：三个处方所得片子外观均平整光洁；处方6中崩解剂的量较少，崩解时限较长。处方7和处方8崩解时限较短。对处方7和处方8进行溶出曲线比较，结果见表4。

结果显示：处方8所得样品溶出较快。5min即全部溶出完全。处方7和参比制剂溶出相似。因此，综合考虑，确定选用处方7，即处方中交联羧甲基纤维素钠的用量为35mg/片。

本品和参比制剂（韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片），批号：10VR028D，GILEAD公司生产）经过10d影响因素试验对比研究表明：本品在光照（4500±500）Lx条件下放置10d后，与0d进行比较，各项检测指标均未发生显著性变化；在高湿RH（90±5）%和高温60℃条件下放置10d后，杂质Ⅱ（Mono-POCPMPA），杂质Ⅲ（Mono-POCDimer），杂质Ⅸ（MixedDimer）和杂质Ⅺ（Dimer）略有增大，有关物质略有增加，其他各项检测指标均未发生显著性变化。且在高湿条件下本品有吸湿现象。表明本品对强光（4500±500）Lx相对稳定，在高湿RH（90±5）%和高温60℃条件下不稳定（在标准范围之内）。为确保产品质量，将本品密封，干燥处保存。

参比制剂的影响因素试验，与自制品的试验结果对比可知，自制品与参比制剂变化趋势相近，表明自制样品与参比制剂对高温、高湿及光照的敏感程度相似，说明本品与参比制剂的稳定性相近。

使用初步确定的处方及制备工艺进行实验室规模放大，所得样品外观、片重差异良好，工艺稳定，生产过程不苛刻，适合放大生产，同时根据本品初步稳定性的研究结果可知，本品与市售品性质相似，体外溶出行为相近，稳定性相近，说明初步确定的处方设计合理。

韦瑞德（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）作为一种强效，耐药屏障高的抗HBV的核苷（酸）类药物。在治疗早期的临床试验结果显示，TDF治疗HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒方面强于ADV，且TDF单药或与其他核苷（酸）类药物联合用药对明确的LAM和ADV耐药者有效。本研究富马酸替诺福韦二吡呋酯片国内未见报道，本研究理论成熟，可操作性强，适合规模化生产。