富马酸替诺福韦二吡呋酯中国人服用效果分析

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种新型的无环核苷(酸)类似物，临床上可用于治疗艾滋病和乙肝。目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯在外国人体的药代动力学特征的研究较为全面，分别有75mg、150mg、300mg和600mg的单次给药和多次给药的药代动力学研究报道。而国内仅有300mg单次给药的药代动力学研究。为了给临床医生提供足够的有关富马酸替诺福韦二吡呋酯在中国人体内的药代动力学特征，本研究考察了本品在300和600mg两个剂量下单次给药和多次给药后的药代动力学特征，评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯在300～600mg剂量范围内的线性药代动力学特征，多次给药达稳态后替诺福韦的平均稳态血药浓度、血药浓度波动度和药物体内累积常数，以及性别差异和高脂饮食对该药药代动力学过程的影响，为临床用药提供参考。

药品与试剂富马酸替诺福韦二吡呋酯(批号:120301，规格:300mg/粒)、替诺福韦对照品(批号:120208，含量99.4%)均由福建广生堂药业股份有限公司提供;阿昔洛韦对照品(内标，批号:140530-200602，中国药品生物制品检定所)；甲醇、乙腈(色谱纯，美国Merck公司);实验用水为纯净水;其余试剂均为市售分析纯。

试验方案

12名健康受试者依次进行富马酸替诺福韦二吡呋酯低(300mg)剂量的单、多次给药，高剂量(600mg)单次给药和低剂量饮食影响单次给药的药代动力学试验。

试验共分3个阶段进行，第1阶段:低剂量(300mg)单次给药药代动力学试验。受试者于试验前1天进入Ⅰ期临床试验监护病房，禁食10h，于次日早晨空腹口服受试制剂，用温开水250mL送服，4h后进食统一标准餐。于给药前(0h)及给药后0.17，0.33，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，48，72h经前臂静脉取血4mL。随后进行300mg多次给药药代动力学试验，于每日晨8点口服受试制剂1粒(300mg)，用温开水250mL送服，给药后1h可以给予早餐，连续服药7d。受试者分别于连续给药第5～7天早上服药前采血，第7天服药后0.17，0.33，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6，8，12，24，48，72h经前臂静脉取血4mL。第2阶段:高剂量(600mg)单次给药药代动力学试验。除给药剂量外，试验过程同低剂量单次给药药代动力学试验。第3阶段:低剂量饮食对药代动力学参数影响试验。受试者于试验当日上午8点统一进食高脂早餐，高脂早餐采用高脂肪、高热量饮食配方，包括老北京鸡肉卷1个(180g)、鸡蛋2个(100g)、油15g和牛奶250mL。进食时间不超过30min，在进餐开始30min后口服富马酸替诺福韦二吡呋酯1粒(300mg)。采血时间点同低剂量单次给药药代动力学试验。各阶段之间设置清洗期为2周。

采集的血样立即离心(4000r/min，5min)，分取上层血浆，于-20℃保存待测。运输时将血浆样品放入保温箱中，保温箱中加入适量干冰，低于-20℃转运。

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人体药代动力学

单剂量给药

受试者分别单次口服低(300mg)、高(600mg)两个剂量的富马酸替诺福韦二吡呋酯后，血浆中替诺福韦的平均血药浓度-时间曲线见图1，不同剂量的替诺福韦的药代动力学参数比较见表2。将各受试者的c_max和AUC_0-72h分别以各自的体重(w)与剂量(d)进行校正(校正系数f=w/d)，得到c_max的校正值c*_max和AUC_0-72h的校正值AUC*_0-72h。采用SPSS11.5软件对两剂量组间替诺福韦的lnc*max、lnAUC*_0-72h、t_1/2、MRT_0-72h和CL/F进行单因素方差分析，对t_max采用非参数检验。结果表明不同剂量间替诺福韦的lnc*_max、lnAUC*_0-72h、t_1/2、MRT_0-72h、CL/F和t_max均无显著性差异(P＞0.05)。以上结果说明在300mg～600mg剂量范围内替诺福韦在中国人体内呈线性药代动力学特征，剂量不影响替诺福韦的在中国人体内的药代动力学特征。此结果与国外文献报道的替诺福韦在美国人体内的药代动力学特征相似。

饮食影响

受试者高脂餐后单次口服低剂量(300mg)富马酸替诺福韦二吡呋酯，其血浆中替诺福韦的药代动力学参数见表2。采用SPSS11.5软件对空腹和餐后给药条件下血浆中替诺福韦t1/2、MRT_0-72h、CL/F、Vd/F、lnC_max和lnAUC_0-72h进行配对样本t检验，对tmax进行非参数检验，结果表明:空腹和餐后给药条件下血浆中替诺福韦的t1/2、MRT_0-72h和lnc_max均无显著性差异(P＞0.05)，CL/F、Vd/F、t_max和lnAUC_0-72h存在极显著性差异(P＜0.01)。高脂饮食使本品吸收程度(AUC_0-72h)增加约32%，血药浓度达峰时间推迟1.6h。

多次给药

受试者多次口服300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯血药浓度达稳态后，替诺福韦的稳态平均血药浓度(cav)为(115.5±26.9)ng/mL，多次给药稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUCss)为(2272±645)ng·h/mL，其余参数见表2。替诺福韦多次给药达稳态后的稳态血药浓度波动度(DF)为2.7±0.6，说明替诺福韦多次给药达稳态后，血药浓度波动较大。给药间隔以24h计，采用公式计算得到的累积常数Rcmax为1.3±0.3，RAUC为1.7±0.4。该结果说明多次给药后替诺福韦在中国人体内的暴露量增加约70%。

目前，国内文献中仅见富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单剂量下的药代动力学报道。本试验首次报道了富马酸替诺福韦二吡呋酯在中国受试者体内单剂量(600mg)和多次(300mg)口服的药代动力学特征，并对其300～600mg剂量范围内的线性药代动力学特征及临床300mg下药物的蓄积情况进行了评价。与国内文献相比，本研究在富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg单次给药下所得到的替诺福韦的c_max和AUC_0-t文献报道的相关数据相近。与国外文献相比，本研究在富马酸替诺福韦二吡呋酯单多次给药及高脂餐后给药下所得到的药代动力学参数与美国人相比，c_max相近，AUC_0-t偏大，t_1/2偏长。这些研究结果为指导富马酸替诺福韦二吡呋酯在中国人体内临床上安全合理用药提供重要的参考依据。