BRAF单药治疗结直肠癌效果较差
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时间： 2015-03-12 15:42:18
黑色素瘤中的BRAF600突变在8%的结直肠癌中也存在。虽然BRAF抑制剂vemurafenib（威罗菲尼）治疗黑色素瘤高度有效，但单药治疗BRAF突变的结直肠癌时作用却非常有限。研究人员表示，BRAF突变的转移性结直肠癌的预后同野生型相比非常差。
BRAF是人类重要的原癌基因之一,大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变。BRAF绝大部分突变形式为BRAFV600E突变,主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。
BRAF是甲状腺癌常见的分子遗传学改变。BRAF基因编码蛋白是MAPK信号传导通路RAS→RAF→MEK→ERK中的重要激酶，15外显子的单个碱基错义突变（T1799A）导致翻译蛋白质600位密码子的缬氨酸（Valine）被谷氨酸（Glutamate）替换，成为活化蛋白质激酶（BRAFV600E）。BRAF激酶的持续活化，导致MEK(细胞外信号调节激酶)持续磷酸化，MAPK信号传导通路持续活化，影响细胞的生长和增殖。
近召开的“分子靶向治疗与癌症治疗”大会上专家发表了一项多中心I期研究，研究中一组病人接受BRAF抑制剂encorafenib+EGFR抑制剂西妥昔单抗联合治疗，另一组病人则接受encorafenib+西妥昔单抗+alpelisib（PI3K抑制剂）的治疗结果。
尝试同时靶向BRAF和EGFR是因为研究显示结直肠癌细胞株中BRAF抑制迅速导致EGFR反馈性活化，结构性活化MAPK–ERK途径，致肿瘤细胞持续增殖。这解释了为什么BRAF单药治疗结直肠癌较差。根据TCGA数据，PI3K途径在大约30%病例中存在调节异常，所以在encorafenib+西妥昔单抗基础上加入alpelisib。
研究招募54名BRAF突变结直肠癌病人，26人接受encorafenib+西妥昔单抗治疗，28人接受encorafenib+西妥昔单抗+alpelisib治疗，二组客观反应率分别为23%和32%，中位PFS分别为3.7和4.3个月。研究人员指出，尽管未进行直接比较，上述PFS几乎是目前结直肠癌标准治疗的2倍。二药治疗组主要副作用为虚弱、输注反应，加入alpelisib后产生恶心和腹泻。
目前为止，这项研究结果暗示PI3K活化在结直肠癌发展过程中的作用并不重要，当然上述研究结果只是初步研究结果，关于PI3K在结直肠癌中的意义仍需进一步明确。这项试验目前正在招募病人进入II期临床。研究者同时收集病人治疗前后肿瘤和血液标本以评估药效，行基因组分析鉴定潜在生物预测标志物。
研究人员认为这项研究结果很鼓舞人心，因为这个研究是对肿瘤生物学的理解转化为改善治疗策略的一个典范。
